在健康人体中，组织生长和发育由多种不同的机制协调。在我们的身体内，这些机制调节细胞的健康生长，限制其大小和数量，并通过细胞凋亡控制细胞亡的时间。然而，当这些调节途径发生改变或破坏时，细胞生长和增殖可能会超过安全范围，从而导致癌症。一种关键的细胞生长调节机制是Hippo 信号通路。该通路通过转录辅激活因子 YAP/TAZ 调节控制细胞增殖和凋亡的几种基因的表达。这种通路的失调常见于几种不同的癌症，包括头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)。

一种有前途的抗肿瘤药物是 indisulam，它是一种细胞周期抑制剂，可抑制细胞增殖基因的表达，并通过降解导致细胞亡的 RNA 结合蛋白 (RBM39) 来触发异常的 mRNA 剪接。它在细胞培养和动物研究中都表现出了良好的前景。然而，临床试验显示的结果并不那么明确。广岛大学医院的科学家一直在研究这种对 indisulam 产生耐药性的原因。广岛大学医院口腔临床检查中心高级讲师Toshinori Ando表示： “indisulam 的 临床试验

未能显示出对实体癌患者的良好反应，但耐药机制尚未解决。我想知道 YAP/RBM39 相互作用是否可能与 indisulam 的耐药机制有关。” 事实上，他们发现“YAP 与 RBM39 相互作用并产生对 indisulam 的耐药性，这是未来 indisulam 临床使用需要解决的关键障碍，”Ando 说道。他们的研究结果于 7 月 15 日发表在 《Oncogenesis》杂志上。 信号通路是一系列由信号(通常是环境信号)激活的化学反应。一旦开始，通路内的每个反应都会被依次激活，最终导致特定细胞功能的激活或失活。这使得身体能够根据细胞当时的需要激活或停用某些基因的转录，对特定化学物质(如激素)的存在或缺失做出反应。Hippo 信号通路是一种关键通路，它可以通过抑制 YAP/TAZ 来停用控制细胞增殖的基因的转录。

抗肿瘤药物 indisulam 通过降解 RBM39 发挥作用，RBM39 是一种与转录因子结合的蛋白质，可增强转录并调节基因转录过程中不可或缺的 mRNA 剪接。通过降解 RBM39，indisulam 会干扰 RBM39 的正常功能，导致剪接发生变化，从而导致细胞亡，从而减少可能导致肿瘤形成的细胞增殖。

广岛大学的研究人员专注于 YAP/TAZ 转录辅激活因子和 RBM39 在细胞核内的反应，以了解它们之间究竟发生了什么。他们还调查了添加 indisulam 后会发生什么，以确定是什么导致了对抗肿瘤药物的耐药性。

通过蛋白质组分析，该小组确定了 RBM39 与 YAP/TAZ 的相互作用。他们还发现证据表明它确实促进了 YAP/TAZ 的转录活性。加入 indisulam 后，它会使粘着斑激酶 (F) 失活，这种酶对于细胞存活非常重要，会导致 RBM39 降解，从而关闭细胞增殖基因的转录。

有趣的是，他们发现 indisulam 耐药性的根源是 YAP/TAZ 的激活。激活后，它会延迟 indisulam 诱导 RBM39 降解的能力，并重新激活 F，从而降低药物的有效性。YAP/TAZ 的激活在小鼠体内、细胞培养和体外均产生了耐药性。

“在这项研究中，我们将 RBM39 确定为细胞核中一种新的 YAP/TAZ 相互作用物。值得注意的是，我们证明了 YAP/TAZ 与 RBM39 相互作用，从而产生了对 indisulam 的耐药性。我们的研究结果揭示了 indisulam 的耐药机制，这可能有助于开发一种新的治疗方法，用于治疗包括 HNSCC 在内的实体癌患者，”Ando 说道。

安藤表示，接下来，他们的研究将集中于“进一步研究 RBM39 和 YAP 之间相互作用的机制，从而开发针对该相互作用的新药，用于治疗 HNSCC 等实体癌患者”。

其他贡献者包括广岛大学医院口腔临床检查中心的片冈奈奈子、新谷智明和梶谷干人; 广岛大学生物医学与健康科学研究生院口腔肿瘤学系的冈本健人、 上田梦美和矢本壮一;以及 广岛大学生物医学与健康科学研究生院口腔颌面病理生物学系的

宫内睦。 这项工作得到了 JSPS JP20K18477、JP22H03275 和 JP24K025、广岛大学基金会的“Nozomi h 基金会”以及 JST HIRU-Global 计划的支持。