南卡罗来纳大学霍林斯分校癌症中心的研究人员开发的一种新化合物有望克服三阴性乳腺癌的化疗耐药性，并可能应用于肝纤维化或肺纤维化等纤维化疾病。
这项工作的核心是防止蛋白质赖氨酰氧化酶(LOX)在发挥其作用时过度发挥作用，从而有助于在肿瘤周围产生“僵硬”或促纤维增生的环境。
“这种蛋白质的主要功能是交联肿瘤微环境中细胞外基质 (ECM) 中的胶原蛋白和弹性蛋白。这些基本上会在细胞周围提供硬度，从而阻止药物(包括化疗)的渗透，”生物化学和分子生物学系脂质组学和药物发现 SmartState 特聘教授 Ozgur Sahin 博士解释说。
他说：“通过使用 LOX 抑制剂，你可以打开这种结构，使其变得更柔软，药物可以更好地渗透。”
Sahin 实验室与霍林斯和南卡罗来纳大学药学院的其他研究人员合作，于 7 月 22 日在《细胞化学生物学》上发表了一篇论文介绍了这种新化合物。
Sahin 的研究之前已经证明了 LOX 在化疗耐药性中发挥的关键作用。
基于这一见解，他的实验室与南加州大学药物化学家 Campbell McInnes 博士以及霍林斯科学家 Peggi Angel 博士合作，利用蛋白质组学了解促使胶原蛋白重组的分子变化，特别是在乳腺癌中。
这些合作帮助他的团队超越了典型的测试，例如测量组织中的 LOX 活性。
他说：“我们还表明，我们可以结合使用 MALDI-MSI 和 Peggi 来改变胶原蛋白的结构。”
MALDI-MSI 是一种质谱成像技术，可以帮助研究人员看到样本中蛋白质和分子的物理布局。
“我们收集了肿瘤组织并用不同的质谱方法分析了蛋白质组，我们可以看到我们的抑制剂对 ECM、胶原蛋白和其他结构蛋白有很大的影响，”Sahin 说。
通过改变 ECM 的结构，使药物更好地渗透，LOX 抑制剂使化疗能够更有效地对肿瘤施加压力，使其产生更多的活性氧 (ROS)。在足够高的水平下，ROS 会造成 DNA 损伤，从而导致细胞亡。重要的是，抑制 LOX 还会阻断粘着斑激酶 (F) 信号传导，否则该信号会促进 DNA 修复。总之，这些作用可以克服化疗耐药性。此外，这些作用在不同类型的模型中都有发现，包括三阴性乳腺癌细胞系、体内模型和由患者衍生的异种移植创建的类器官模型。
Sahin 的研究重点是三阴性乳腺癌，因为这种恶性程度较高的亚型的治疗选择比其他类型的乳腺癌要少。
然而，胰腺癌和肾癌也属于高度坚硬的癌症，可能从这种抑制剂中受益。
该团队目前领先的化合物是稳定的，没有表现出性的迹象。然而，该团队将继续对其进行改进，因为他们将在未来两年左右的时间里努力向美国食品和药物管理局提交新药临床试验 (IND) 申请。获得 IND 状态将为临床试验铺平道路。
“在药物开发中，你永远不会停止，”他说。“我们发现的这个是目前最好的选择，但我们知道需要进行一些优化，就像每种药物一样。与南加州大学合作，我们现在正在生产这种分子的新版本，并在不同的生物和药理学试验中对其进行测试。”
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