当今的癌症免疫疗法有一个令人沮丧的事实 。虽然有时它们效果很好——完全消除或大大减少特定患者的癌症——但有时它们根本不起作用。这是一个谜。

科学家提出了几种假设来解释这种差异。也许是肿瘤中存在的突变数量， 突变越多，反应越好。或者也许是肿瘤周围的组织环境，有些环境支持有效的免疫反应，而另一些环境则 抑制有效的免疫反应。但到目前为止，这些解释都没有被证明是明确的或适用于所有情况的。

位于德克萨斯州休斯顿的纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)和贝勒医学院的研究人员现在认为他们找到了更好的解释。

“事实证明，为了让免疫细胞有效杀死肿瘤细胞，它们需要呈现特定的空间配置，” 肿瘤免疫学家、MSK 斯隆凯特琳研究所免疫学项目成员Andrea Schietinger 博士说。“它们需要形成一个三元组。”

三联体——意思是三个细胞。但不是随便三个细胞就能做到。她解释说，你需要的是三种不同的免疫细胞同时在同一个位置协同作用：一个树突状细胞、一个细胞毒性(“杀手”)T 细胞和一个辅助 T 细胞。

从免疫学角度来说，这些细胞并不罕见或不寻常。它们是任何免疫学教科书中描述的标准角色。但到目前为止，没有人知道这些细胞需要在肿瘤中物理共存才能产生针对癌细胞的有效免疫反应。

该发现于 2024 年 7 月 8 日发表在《 癌细胞》杂志上 ，具有直接的治疗意义，并可能改变医生实施免疫疗法的方式。

寻找精英战斗部队失败的原因

Schietinger 实验室的博士后研究员 Gabriel Espinosa-Carrasco 博士是这篇新论文的第一作者。Schietinger 博士和 Espinosa-Carrasco 博士对这一研究方向的好奇心源自于 过继性 T 细胞疗法的人体临床试验中大量(坦率地说，令人沮丧)的数据。在这些疗法中，研究人员从患者体内提取细胞毒性 T 细胞样本，找出能够识别癌症的细胞，然后在实验室中将其扩增至数十亿份并将它们输回患者体内。(或者，科学家可以在实验室 中对 T 细胞进行工程改造 ，使其能够识别特定靶标，然后对其进行扩增和注入。)

这种方法听起来很合逻辑;它 应该 有效，但通常却不起作用。

“为什么我们可以在实验室中生成最完美的细胞毒性 T 细胞，为患者提供数十亿个这样的细胞，但他们仍然无法消除癌症?”Schietinger 博士问道。“似乎有一些非常基本的东西，我们忽略了细胞毒性 T 细胞需要什么才能有效杀伤癌细胞。”

她说，现在回想起来，答案似乎很明显。

给予 T 细胞杀伤许可证

科学家们早就知道，细胞毒性 T 细胞不能独立运作。它们需要辅助 T 细胞的协助才能武装和激活。“这是教科书上的知识，”Schietinger 博士指出。

这就是为什么，正如她所解释的那样，每个现有的激活细胞毒性 T 细胞并准备​​进行过继性 T 细胞疗法的方案都会添加辅助性 T 细胞产生的重要化学物质。人们认为，此时细胞毒性 T 细胞在注入体内后应该已经准备好对抗癌症。

但是，如果细胞毒性 T 细胞不仅在早期需要辅助 T 细胞的帮助才能武装和激活，而且还需要辅助 T 细胞的帮助才能完成杀伤任务，那该怎么办呢? 细胞毒性 T 细胞(就像詹姆斯·邦德一样)是否需要“杀戮许可证”? Schietinger 博士想知道。

为了找到答案，她和她的团队设计了一种小鼠癌症模型，她可以使用一种类似于目前用于人类的过继性 T 细胞疗法来治疗这种癌症。她设置了两种截然不同的情况。在一种情况下，她只给患癌症的小鼠注射细胞毒性 T 细胞。在另一种情况下，她给小鼠注射细胞毒性 T 细胞和辅助性 T 细胞。结果清晰而引人注目：只有接受了两种 T 细胞的小鼠的肿瘤才消退。

“这意味着，仅仅启动和运行细胞毒性机制并不足以真正杀死细胞，”Schietinger 博士说。“你需要真正授权它们杀死目标细胞。”

当他们在显微镜下观察小鼠的肿瘤组织时，他们更加清楚了这种许可是如何发生的。那时他们发现，在对治疗有反应的小鼠中，它们的细胞形成了独特的免疫细胞三联体。这些细胞在物理上是紧密相连的。Schietinger 博士说，不知何故，这种空间排列让细胞毒性 T 细胞最终收到了信息：是时候采取行动了。

这是一项有趣且令人兴奋的发现。但它是否适用于他们使用的特定小鼠模型之外的模型?

从小鼠到人类

为了回答这个问题，Schietinger 博士及其团队联系了贝勒医学院的同事、外科医生 Hyun-Sung Lee 医学博士、哲学博士和 Bryan M. Burt 医学博士。该团队拥有一组 胸膜间皮瘤(一种肺癌)患者的未发表数据，这些患者接受了一种称为 免疫检查点阻断的免疫疗法治疗。在该组中，一些患者对治疗反应良好，肿瘤缩小，而其他患者则没有。

当贝勒医学院的外科医生回头查看他们在试验中收集的组织样本时，他们发现对治疗有反应的患者的肿瘤中出现了独特的三联征。而对治疗没有反应的患者的肿瘤中则没有这种征象。

这充分证明了免疫三联体确实很重要，而并非巧合。三种免疫细胞以某种方式相互作用，使它们成为对抗癌细胞的更强大的战斗力量。

免疫细胞三联体的临床意义

这一切意味着什么?首先，Schietinger 博士说，这三项基因有可能被用作生物标记，用于识别哪些人可能对免疫疗法有反应。到目前为止，医生还没有很好的生物标记来做出这种区分。

其次，研究结果暗示医生应该重新考虑如何实施过继性 T 细胞疗法。他们或许不应该主要使用杀伤性 T 细胞，而应该同时使用辅助性 T 细胞;如果混合使用辅助性 T 细胞，那么使用更少的杀伤性 T 细胞可能就足够了。

最后，该结果对于癌症疫苗的设计具有重要意义 ，因为癌症疫苗中癌症相关蛋白质的片段被设计用来增强患者的杀伤性 T 细胞。

Schietinger 博士的团队正在努力推进所有这些方向的研究。例如，她的团队中一名生物工程师正在设计工具，将一个杀伤性 T 细胞与一个辅助性 T 细胞连接起来，以促进它们与树突状细胞(负责将癌症蛋白片段呈递给 T 细胞的细胞类型)形成三联体。

他们还在试验新配方的癌症疫苗，并与该领域的其他领导者合作，将这项工作推向临床试验。

“我们的研究结果的主要意义在于，重要的不是细胞的绝对数量，而是它们的空间结构，”Schietinger 博士说。“这三种细胞类型需要一起上战场，而开发能够做到这一点的治疗方法是我们下一个大目标。”