理化学研究所综合医学科学中心 (IMS) 和京都大学以及意大利 IFOM ETS 的 Yasuhiro Murakawa 领导的研究人员发现了几种罕见的辅助性 T 细胞，它们与多发性硬化症、类风湿性关节炎甚至哮喘等免疫疾病有关。7 月 4 日发表在 《科学》杂志上的这项发现得益于一项新开发的技术，即 ReapTEC，该技术识别出与特定免疫疾病相关的罕见 T 细胞亚型中的遗传增强子。新的 T 细胞图谱已公开，应该有助于开发针对免疫介导疾病的新药物疗法。
辅助性 T 细胞是一种白细胞，构成了免疫系统的很大一部分。它们识别病原体并调节免疫反应。许多免疫介导疾病是由异常的 T 细胞功能引起的。在多发性硬化症等自身免疫性疾病中，它们会错误地攻击身体的某些部位，就好像它们是病原体一样。在过敏的情况下，T 细胞会对花粉等环境中的无害物质反应过度。我们知道几种常见的 T 细胞，但最近的研究表明，存在罕见和特殊类型的 T 细胞，它们可能与免疫介导的疾病有关。
在包括 T 细胞在内的所有细胞中，都有称为“增强子”的 DNA 区域。这种 DNA 不编码蛋白质。相反，它编码小片段 RNA，并增强其他基因的表达。因此，T 细胞增强子 DNA 的变化会导致基因表达的差异，这会影响 T 细胞的功能。一些增强子是双向的，这意味着 DNA 的两条链都用作增强子 RNA 的模板。来自 RIKEN IMS 的几个不同实验室的研究人员以及其他研究所的同事联手开发了新的 ReapTEC 技术，并寻找双向 T 细胞增强子与免疫疾病之间的联系。
在分析了大约一百万个人类 T 细胞后，他们发现了几组罕见的 T 细胞类型，占总数的不到 5%。将 ReapTEC 应用于这些细胞可识别出近 63,000 个活跃的双向增强子。为了弄清这些增强子是否与免疫疾病有关，他们求助于全基因组关联研究 (GWAS)，该研究报告了大量与各种免疫疾病相关的遗传变异，称为单核苷酸多态性。
当研究人员将 GWAS 数据与他们的 ReapTEC 分析结果相结合时，他们发现免疫介导疾病的遗传变异通常位于他们所识别的稀有 T 细胞的双向增强子 DNA 中。相比之下，神经系统疾病的遗传变异没有显示出类似的模式，这意味着这些稀有 T 细胞中的双向增强子与免疫介导疾病有特异性相关。
通过更深入地研究数据，研究人员能够证明某些罕见 T 细胞中的单个增强子与特定免疫疾病有关。总体而言，在 63,000 个双向增强子中，他们能够识别出 606 个，其中包括与 18 种免疫介导疾病相关的单核苷酸多态性。最后，研究人员能够识别出这些与疾病相关的增强子的一些靶基因。例如，当他们激活含有与炎症性肠病相关的遗传变异的增强子时，产生的增强子 RNA 会触发 IL7R 基因的上调。
“在短期内，我们开发了一种可供全球研究人员使用的新基因组学方法，” Murakawa 说。“通过这种方法，我们发现了新型辅助 T 细胞以及与免疫疾病相关的基因。我们希望这些知识能够让我们更好地了解人类免疫介导疾病背后的遗传机制。”
从长远来看，研究人员相信后续实验将能够识别出可用于治疗免疫介导疾病的新分子。
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