即使两个分子具有完全相同的化学式以及相同数量和类型的键，它们的三维排列仍可能不同。虽然有些人可能会错误地将此视为一个微小的细节，但即使功能团的位置或方向发生简单变化，也会极大地影响分子的生物特性，有时会使原本无害的物质变成剧毒物质。因此，在药物开发领域，研究这种可能的分子变体(称为“几何异构体”)至关重要。
多塞平是商业化药物的一个显著例子，该药物由两种几何异构体(即 E 异构体和 Z 异构体)混合而成。这两种多塞平异构体均与组胺 H 1受体 (H 1 R) 结合，该受体遍布中枢神经系统、平滑肌细胞和血管内皮细胞。除了用作抗组胺药外，多塞平还通常用作抗抑郁药和助眠药。虽然动物生物学试验表明 Z 异构体比 E 异构体更有效，但 E 异构体和 Z 异构体对 H 1 R 亲和力的差异尚不清楚。此外，这些化合物如何与 H 1 R结合的具体细节仍不清楚。
在此背景下，日本东京理科大学的一个研究小组着手阐明多塞平异构体与 H 1 R 之间相互作用的细节。他们最新的论文于 2024 年 6 月 25 日发表在《分子识别杂志》上，由白石光则教授、金子弘人先生和安藤正副教授等人共同撰写。这项研究是对白石教授及其同事过去工作的后续。“我们之前揭示了 H 1 R 和多塞平形成的复合物的晶体结构，但我们无法确定哪种异构体与多塞平结合， ”他解释说，“然后我们想出了一种确定异构体结合亲和力的方法，因此进行了这项研究。 ”
为了实现这一具有挑战性的目标，研究人员首先通过策略性地将H 1 R基因插入其中，制作出定制的酵母表达载体。该载体用于修饰酵母培养物，使其产生 H 1 R。从这些细胞中取出膜后，他们应用了含有商业多塞平的溶液，产生了 H 1 R-多塞平复合物。提取和纯化这些复合物后，他们去除了任何过量的(未结合的)多塞平。最后，通过使 H 1 R 受体变性，他们可以释放结合的多塞平分子，并在高效液相色谱装置中测量它们的数量。
利用此方法，研究人员可以准确量化与提取的受体结合的每种异构体的量，这与它们的相对结合亲和力直接相关。他们发现 Z 异构体对 H 1 R 的亲和力比 E 异构体高出五倍以上。
随后，研究小组深入研究了多塞平异构体与 H 1 R结合的本质。通过对 H 1 R突变体进行实验并结合分子动力学模拟，他们发现 H 1 R配体结合口袋中的 Thr112 侧链创造了一种可增强 Z 异构体选择性的化学环境。
总的来说，这项研究的结果揭示了一种广泛使用的小分子药物如何与重要的细胞受体相互作用。“我们的努力可以作为设计更有效、副作用更少的下一代抗组胺药的基础，”Shiroishi 教授强调说，“值得注意的是，这一新发现将有助于设计不仅与 H 1 R 结合，而且与其他疾病相关的靶蛋白结合的化合物。 ”
未来药物的合理设计，在分子动力学模拟等计算技术的辅助和验证下，可能开启医学的新时代。更具体地说，通过详细了解异构体的结合特性，许多小分子药物可以变得更有效、更安全，更适合靶向治疗。
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