上皮样肉瘤是一种罕见的侵袭性癌症，通常发生在年轻人身上，而 横纹肌样瘤则影响儿童，长期以来一直难以治疗。 但2020 年，美国食品和药物管理局批准了针对某些患者的一种 名为 tazemetostat (Tazverik™)的靶向疗法，这些软组织肉瘤亚型患者的前景 变得光明 。

纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 肉瘤专家 Mrinal Gounder 医学博士领导了一项研究 ， 该研究导致 tazemetostat 被批准用于肿瘤含有 SMARCB1基因突变(变化)的患者。不幸的是，他泽美司他对大多数携带突变的人不起作用，一些最初有反应的患者对该药物产生了耐药性。

现在，由医学博士兼科学家 Alex Kentsis 博士领导的 MSK 研究小组 与 Gounder 博士及其同事一起，确定了在上皮样肉瘤和横纹肌瘤中激活他泽美司他耐药性的机制。基于这一发现，研究人员设计了一种联合疗法，可以在实验室环境中克服耐药性。

联合疗法采用 表观遗传 治疗策略，旨在改变基因的表达。表观遗传疗法是一类新型药物，专注于改变基因活性而不改变潜在的 DNA 序列。在某些情况下，这些疗法可以重新编程癌细胞，将 其转变为正常细胞。

“通过了解耐药机制，我们能够开发出一种联合治疗策略，不仅可以改善上皮样肉瘤的治疗，还可以改善具有类似表观遗传缺陷的许多类型癌症的治疗，”Kentsis 博士说。研究人员在 《癌症发现》中报告了他们的发现。

SMARCB1 突变导致 EZH2 蛋白过度活跃

SMARCB1 突变时会形成上皮样肉瘤和横纹肌样肉瘤 。该基因是一种肿瘤抑制因子，有助于调节和控制细胞生长。SMARCB1功能的丧失 会导致一种名为 EZH2 的蛋白质变得过度活跃，从而导致细胞不受控制地生长并癌变。

对于肿瘤对他泽美司他有反应的人来说，该药物会阻断 EZH2，并能够恢复基因的正常表达，包括那些调节细胞生长的基因。这会对癌细胞进行重新编程，使其表现得像正常细胞一样。但对于大多数患者来说，仅阻断 EZH2 是不够的。药物要么没有效果，要么只起作用很短一段时间，然后癌症又开始生长。

为了了解他泽美司他耐药性是如何产生的，Kentsis 博士及其同事研究了患有上皮样肉瘤或横纹肌样瘤的 MSK 斯隆癌症患者捐赠用于研究的样本。他们使用 MSK-IMPACT®分析了 33 名患者的肿瘤，这是一种肿瘤测序测试，可寻找 500 多个基因的突变。

“由于获取足够的肿瘤来得出答案的挑战，研究罕见癌症可能很困难，”肯西斯博士说。“但我们能够利用像 MSK 斯隆这样的研究机构的优势，我们的患者慷慨地捐赠他们的样本并参与 临床试验。”

Tazemetostat 治疗引起突变

在他泽美司他耐药性肿瘤中，测序揭示了药物治疗后有时会出现的一组突变。这些突变都是调节细胞生长和分裂途径的一部分，并且与许多癌症有关。研究小组通过研究实验室培养皿中的癌细胞和植入小鼠体内的肿瘤，证实了突变与他泽美司他耐药性之间的联系。

“通过在实验室中重新产生耐药性，我们能够进一步研究分子机制，并确定除他泽美司他之外还可以使用的药物，”Kentsis 博士说。“这让我们能够采取理性的方法来开发联合疗法，而不是通过反复试验慢慢地进行。”

研究人员测试了一种使用 tazemetostat 和一种名为 barasertib 的实验药物的联合疗法，该药物针对相关途径中的突变。这种方法减缓了小鼠肿瘤的生长，表明这种治疗方法是有前途的。

将免疫疗法添加到组合中

Kentsis 博士的实验室还将探索将 tazemetostat 与免疫检查点抑制剂相结合的可能性 ，后者对免疫系统释放天然制动作用，从而使称为 T 细胞的免疫细胞识别并攻击肿瘤。 免疫疗法 对某些肉瘤有效，但研究人员需要了解它如何与表观遗传疗法结合使用。与免疫疗法的成功结合可能会提供更持久的治疗反应。

“我们的长期目标是彻底治愈这些患者，”肯西斯博士说。

感谢慈善伙伴

肯特西斯博士长期研究横纹肌样瘤和其他儿童肉瘤。此类正在进行的研究在很大程度上依赖于慈善事业，尤其是通常不由政府拨款资助的早期研究。

Kentsis 博士研究的主要支持者之一是 Maggie's Mission，这是一个由 Donna 和 Steve Schmidt 领导的捐助者社区，自 2017 年以来，他们每年都会筹集资金以纪念他们的女儿。

“这项研究特别值得注意，因为它得到了 Maggie's Mission 的支持，Maggie's Mission 是一项儿童癌症研究慈善机构，由我们的一名患者的父母创立，该患者因横纹肌瘤而去世，”Kentsis 博士说。“他们是这项工作无法尽快完成的原因。”