大脑中的神经细胞需要大量能量才能生存并维持与其他神经细胞的联系。在阿尔茨海默病中，产生能量的能力受到损害，神经细胞(称为突触)之间的连接最终会分裂和枯萎，导致新的记忆消失和失败。
斯克里普斯研究小组于 2024 年 1 月 18 日在《先进科学》 杂志上发表报告，现已确定脑细胞中的能量反应会发生故障并导致神经退行性变。通过使用小分子来解决线粒体(细胞的主要能量产生者)中发生的故障，研究人员表明，在源自人类阿尔茨海默氏症患者干细胞的神经细胞模型中，许多神经元与神经元的连接已成功恢复。这些发现强调，改善线粒体代谢可能是阿尔茨海默病和相关疾病的一个有前途的治疗目标。
“我们认为，如果我们能够修复线粒体中的代谢活动，也许我们可以挽救能量的产生，”资深作者斯图尔特·利普顿(Stuart Lipton)医学博士、博士、Step Family 基金会捐赠教授兼斯克里普斯神经退行性疾病新药物中心联席主任说道加利福尼亚州拉霍亚市的一位临床神经学家进行了研究。“在使用源自阿尔茨海默氏症患者的人类神经元时，保护能量水平足以挽救大量神经元连接。”
在这项新研究中，Lipton 和他的团队发现，由于氮 (N) 和氧 (O) 原子异常标记到硫 (S) 原子上，产生能量的酶中出现了阻碍，所有这些都形成了功能失调的“SNO”酶。这种反应被称为 S-亚硝基化，研究小组证明，这些反应的虚拟“SNO-风暴”发生在阿尔茨海默病的大脑神经元中。
利普顿和他的同事最初通过比较人类大脑(从患有阿尔茨海默病的人的尸检中获得)与没有脑部疾病的人，发现了能量酶上的“SNO 标签”。研究人员随后从患有或不患有导致阿尔茨海默病的基因突变的人的皮肤活检中提取的干细胞产生了神经细胞。然后，他们使用一系列代谢标记和氧气测量装置计算细胞能量产生，并确定与对照组相比阿尔茨海默氏症神经细胞的独特缺陷。
研究人员发现神经元的克雷布斯循环被破坏，克雷布斯循环是线粒体中产生人体大部分关键分子能量来源 ATP 的细胞过程。该团队查明了关键分子琥珀酸形成步骤中的瓶颈(或阻碍)，琥珀酸驱动了后续 ATP 的大部分生产。在这项研究中，瓶颈抑制了线粒体产生维持神经元及其众多连接所需能量的能力。
研究人员假设，如果他们能够提供一些缺失的琥珀酸分子，他们也许能够恢复能量产生——从本质上启动停滞的线粒体克雷布斯循环。由于琥珀酸不易进出细胞，因此他们使用了一种可以更好地穿过神经细胞膜的类似物。该策略奏效了，修复了多达四分之三丢失的突触，同时防止了进一步衰退。
“琥珀酸不是人们现在可以用来治疗的化合物，但它是可以重新激活克雷布斯循环的原理证明，”利普顿说。 “这项研究的美妙之处在于，我们能够在阿尔茨海默氏症患者的活体神经细胞中证明这一点，但我们仍然需要找到一种更好的化合物，以便开发出一种可供人类服用的有效药物。”
Lipton 拥有开发 FDA 批准的治疗阿尔茨海默病药物(例如 Namenda®)的历史，并承认需要做更多的工作来生产一种对人类既安全又有效的额外能量保存药物。他的实验室将继续将线粒体克雷布斯循环作为一个有前途的治疗靶点，希望它们能够恢复阿尔茨海默氏症患者的神经元连接，从而阻止疾病进展并增强认知功能。
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