病原菌一旦进入宿主体内，就会启动一系列的防御和攻击机制，从而扩散、侵入和定殖更深层次的组织和器官。这包括分泌一系列破坏宿主细胞防御的有毒蛋白质。在革兰氏阴性细菌中，可以引发严重感染，并且对抗生素的耐药性越来越强，有毒蛋白质面临着跨越多个细胞屏障(属于细菌和宿主)以最终到达目的地的挑战。为此，细菌发展出了许多专门的分泌系统。有些可以分泌多种毒素，几乎存在于所有细菌中，而另一些则仅在少数细菌中被发现。许多较小毒素的分泌机制已经建立。对于较大的细菌来说，情况并非如此，例如臭名昭著的耶尔森氏菌产生的 Tc 毒素，其中还包括引起鼠疫和结核病的病原体。“几十年来，巨大的锝毒素如何到达最终目的地一直是个谜。通过在之前的电子冷冻显微镜研究中获得 Tc 毒素的第一个 3D 结构，我们已经可以弄清楚它如何使用类似注射器的注射机制绕过最后一道屏障(宿主膜)。现在，我们能够完成这幅图画，并展示这些毒素如何以一种真正令人惊叹的方式克服细菌内部与其环境之间的三个障碍，”Stefan Raunser 说。
爆炸细菌
在最近的工作中，Raunser 和他的团队应用了多种尖端技术组合来研究昆虫病原体耶尔森氏菌 ( YenTc) 产生的 Tc 毒素 YenTc 的分泌，这对于这种细菌物种的感染至关重要。最大的挑战是初步确定细菌使用哪种已知的分泌机制来达到此目的。为此，科学家们利用靶向基因组编辑技术逐一敲除所有可疑的分泌系统。当没有一种敲除方法能够阻止毒素的释放时，同样的技术被用来修改毒素，以便可以观察到它的分泌——这次成功了。该研究的第一作者奥列格·西泽尔 (Oleg Sitsel) 表示：“看到一些细菌真正爆炸并释放毒素，真是令人恍然大悟。” 经过仔细的蛋白质组学分析，最终发现了负责毒素释放的 pH 敏感型 10 型分泌系统，这是最近刚刚建立的一类蛋白质输出机制。随后的冷冻电子断层扫描分析显示了该分泌系统如何通过先前未知的溶解作用模式输出细胞内容物的逐步细节，该作用模式克服了革兰氏阴性细菌周围的三个障碍。
成为士兵细胞
科学家们发现，只有一小部分特殊的细菌细胞会产生并输出毒素，并付出最终的代价，即死亡。但是，是什么导致这些被作者称为“士兵细胞”的细胞首先扩大并产生含有 YenTc 的致命毒素混合物，然后为了战友的利益而自杀呢?科学家们首先确定，士兵细胞的出现取决于温度、营养和细胞密度。然后，他们发现了一种对温度敏感的基因开关，可以使毒素的产生与分泌系统的产生同步，并将“正常”细胞变成它们的士兵兄弟。毒素的大量产生与细胞尺寸的增大相结合，确保了为了细菌群体的更大利益而只需要牺牲少数个体，这是一种极其有效的策略。
“我们怀疑正常细胞在摄入昆虫宿主营养物质后会变成士兵细胞。毒素的分泌对 pH 值敏感，这会延迟其释放，直到士兵细胞到达碱性后中肠，这是它们的主要活动区域，”Raunser 说。
“这种分泌策略是独特且非凡的。这些细菌的行为表现出分化和利他主义等特征，这让人想起真社会系统。如果这被证明是一种更常见的机制，我们可能会暴露细菌的弱点：专门针对士兵细胞可能成为对抗病原菌的一种有前途的医学策略，特别是在抗生素耐药性不断增强的时期。”劳恩瑟。
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