加文医学研究所的研究人员发现，内分泌抵抗(乳腺癌死亡的主要原因)可以通过称为 DNA 甲基化的表观遗传变化来支撑。该团队成功逆转了这种甲基化，以减少源自患者的动物模型中的癌症生长。
研究人员使用低剂量的表观遗传治疗药物地西他滨(目前用于治疗某些血癌)，显着抑制了小鼠内分泌耐药乳腺肿瘤的生长，并将生存时间延长了 90%。这一发现将在未来的一期临床试验中进行测试，对于每年仅在澳大利亚就有 4,000 多名被诊断患有内分泌抵抗性乳腺癌的人来说，这可能是一个潜在的游戏规则改变者。
“这项研究发现了一种治疗内分泌抵抗性乳腺癌的全新方法。在我们的研究中，我们不仅查明了一种新的分子机制来解释内分泌抵抗如何发展，而且还确定了目前临床上使用的一种治疗方法，可以精确地针对这种机制。”癌症表观遗传学实验室负责人 Susan Clark 教授说Garvan 博士，该论文的高级作者发表在《自然结构与分子生物学》上。
表观遗传变化导致乳腺癌治疗耐药
据估计，所有诊断出的乳腺癌中有 70% 呈雌激素受体阳性 (ER+)，这意味着它们的生长是由雌激素激活的，雌激素是一种在女性性健康和生殖健康中发挥关键作用的激素。虽然抑制体内雌激素的内分泌治疗可以减缓或阻止这些肿瘤的生长，但超过 30% 的患者会产生耐药性，他们的肿瘤不再需要雌激素生长。
在2020 年的一项研究中，Garvan 团队研究了内分泌抗性癌症的表观基因组(组织和调节 DNA 活性的指令层)，并揭示内分泌抗性与附着在 DNA 调节区域并改变 DNA 3D 结构的甲基有关。癌细胞内部。
乳腺癌治疗新方法
“在当前的这项研究中，我们着手使用表观遗传疗法逆转内分泌耐药 ER+ 乳腺癌中的异常甲基化模式并恢复 3D DNA 结构，”癌症 3D 表观基因组负责人、第一作者 Joanna Achinger-Kawecka 博士说小组在加文。“我们发现地西他滨去除了特定 DNA 调控区域的甲基，重新连接 DNA 的 3D 结构，不仅重新激活雌激素受体的产生，而且还激活可以减少癌症生长的肿瘤抑制基因。”
“仅用地西他滨治疗患者来源的内分泌耐药性乳腺癌肿瘤后，我们惊讶地发现小鼠体内的癌症生长显着减少，”共同第一作者、表观遗传生物标志物小组负责人克莱尔·斯特扎克副教授说。“这凸显了研究基本分子机制以最好地指导靶向治疗的重要性。”
地西他滨是一种经 FDA 和 TGA 批准的表观遗传疗法，目前用于成功治疗某些血细胞癌，包括骨髓增生异常综合征，但对其他癌症的研究有限。虽然目前的研究重点是 ER+ 乳腺癌，但研究人员表示，该药物也可能具有治疗由表观遗传变化驱动的其他内分泌耐药癌症的潜力。
克拉克教授说：“我们研究的下一阶段将测试地西他滨与内分泌疗法的结合，这可能会更有效地针对这种难以治疗的癌症。” “我们希望这种组合方法成为一个转折点，能够显着改善临床结果。”
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