Hubrecht 研究所的研究人员为遗传性心脏病致心律失常性心肌病 (ACM) 的基因疗法的开发奠定了基础。他们的方法基于替换 PKP2 基因，导致该疾病的实验室模型的结构和功能显着改善。Eva van Rooij 团队的研究于 2023 年 12 月 7 日发表在《自然心血管研究》上。多项临床试验将于 2024 年在美国启动，以探索这种方法在 PKP2 突变 ACM 患者中的临床潜力。

致心律失常性心肌病 (ACM) 是一种遗传性心脏病，全世界每 2,000 人到 5,000 人中就有 1 人患有该病。它的特点是心律失常，可导致心脏骤停。目前对该疾病的治疗通常包括抗心律失常药物和植入式心律转复除颤器(ICD)，这些药物仅专注于治疗症状，而不是针对问题的根源。这种疾病是进行性的，随着时间的推移，越来越多的心肌被脂肪组织取代，心脏功能逐渐恶化。这最终可能导致心力衰竭。在严重的情况下，心脏移植可以作为最后的手段进行，但由于合适的捐赠心脏有限，等待名单很长，这使得情况变得复杂。因此，迫切需要针对 ACM 病因的有效治疗方法。

桥粒疾病

ACM 基础上的突变通常发生在与桥粒相关的基因中。这些蛋白质结构形成相邻心肌细胞之间的连接。它们不仅提供结构联系，而且还确保心肌细胞同步收缩，使心脏以协调的方式泵血。ACM 中最常受影响的基因是 PKP2，它编码 plakophilin-2 蛋白，是桥粒的重要组成部分。该研究的第一作者 Eirini Kyriakopoulou 解释了 PKP2 突变的影响：“该基因突变的患者的心肌细胞中 plakophilin-2 蛋白的水平通常较低。结果是桥粒通常是通过将所有蛋白质精心结合在一起而形成的，现在开始瓦解并被细胞分解。这削弱了心肌细胞之间的联系，使它们难以同步工作，从而导致心律失常的发生。”

基因治疗

考虑到 ACM 的分子原因，研究人员着手开发一种治疗方法，针对这一原因而不仅仅是症状。“对于许多 PKP2 突变的患者来说，问题的根源是 plakophilin-2 水平不足。因此，我们探索了基因治疗在 ACM 中的潜力。我们假设，通过将健康的 PKP2 基因引入受影响的心肌细胞，我们或许能够将 plakophilin-2 水平恢复到正常，从而增强桥粒并减少这些患者心律失常的发生，”Kyriakopoulou 说。

在实验室中改善心脏功能

Kyriakopoulou 和她的同事使用几种 ACM 实验室模型证明了将健康的 PKP2 基因传递到患病心肌细胞的可行性和有效性。“我们发现，将基因传递至由干细胞生长的人类心肌细胞后，plakophilin-2 水平得以恢复。它还改善了它们的钠传导，这对于它们的收缩能力很重要。然后，我们证实了工程人类心肌收缩力的改善，这些心肌是我们可以在实验室中培养的环形结构。带有 PKP2 突变的心肌在接受健康的 PKP2 基因后收缩得更好。最后，我们想在体内测试这一策略，因此我们在 ACM 小鼠模型中应用了 PKP2 基因替换。这导致了桥粒和心脏功能的恢复，”Kyriakopoulou 解释道。

从实验室到临床

在获得有希望的实验室结果后，下一步是研究这种基因治疗方法在具有 PKP2 突变的 ACM 患者中的临床潜力。“美国的三家公司已经宣布，他们将于明年开始临床试验，以测试这种方法对患者的治疗效果，这当然是个好消息，”Kyriakopoulou 说。休布雷希特研究所的研究人员假设，基因替代疗法在疾病的早期阶段最有用。Kyriakopoulou：“一旦疾病进展到部分心肌已经被脂肪组织取代，就不确定这种方法是否能逆转已经存在的损伤。相反，我们相信有可能阻止早期疾病进展到更严重的阶段。” 尽管临床前结果和即将进行的试验前景广阔，但 Kyriakopoulou 强调，这种方法的商业化可能仍需要数年时间。“除了明显需要确认其对患者的疗效外，在考虑其临床应用之前解决和消除任何安全问题也至关重要。尽管如此，我们的工作提供了一个重要的基础。”