一种心脏上腔不规则跳动，可增加心力衰竭、中风和亡的风险。发育中的胎儿的许多基因突变都可能导致成人心房颤动，包括缩短心肌细胞中大量蛋白质肌联蛋白的突变。

现在，在一项针对斑马鱼和人类心肌细胞的研究中，研究人员表明，肌联蛋白 A 带的微小缺失(完整的肌联蛋白超过 27,000 至 35,000 个氨基酸中仅仅丢失 9 个氨基酸)会导致胚胎心脏发育缺陷，从而导致成人心律失常。

阿拉巴马大学伯明翰分校 Marnix E. Heersink 医学院和诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现，导致发育异常的肌联蛋白内部微小缺失引起了心肌细胞中意想不到的离子通道重塑，产生了一种称为 / ks (发音为“eye ks”)的钾离子电流增加。

令人惊讶的是，研究人员发现，用药物阻断改变的/ ks电流可以改善九种氨基酸缺失的斑马鱼胚胎的心房收缩力，同样也可以改善九种氨基酸缺失的人类细胞的收缩力并防止心房颤动。

“这项研究对儿科和成人患者都具有潜在的临床意义，”UAB细胞、发育和整合生物学系副教授Ankur Saxena 博士说。“由于肌联蛋白是肌节结构和离子通道之间的机电桥梁，开发针对离子通道重塑的药物治疗可能会恢复和维持窦性心律并改善收缩力，并改善患者的长期预后。”

Saxena 和诺伊大学芝加哥分校的医学博士 Dawood Darbar 是这项研究的通讯作者，研究结果发表在iScience杂志上。

在研究九个氨基酸缺失对斑马鱼胚胎和成年斑马鱼以及人类诱导性多能干细胞衍生的心房心肌细胞的影响时，UAB 和诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现，九个氨基酸缺失纯合的斑马鱼胚胎的心室功能暂时降低，尺寸变小，收缩减少，血液循环变慢;然而，心室在几天内恢复。相反，胚胎和成年突变斑马鱼的心房持续扩大，成年突变斑马鱼的心房颤动。在成年斑马鱼心房和人类心房心肌细胞中，突变的肌联蛋白都导致肌节紊乱和收缩减少。

研究人员接下来探索了暂时性心室和持续性心房胚胎缺陷如何在机制上导致成人心房颤动。先前的研究表明，激素心房利钠肽 (ANP) 会通过增加的/ ks (称为慢延迟整流钾电流) 来应对心室功能障碍。与此一致，该研究的共同第一作者、UAB 细胞、发育和整合生物学系博士后研究员 Xinghang Jiang 和诺伊大学芝加哥分校的 Olivia T. Ly 及其同事发现，在突变斑马鱼心房和人类心肌细胞中都存在异常的 ANP 表达和形成钾通道的蛋白质表达的变化。此外，敲低 ANP 可改善心房收缩，电压钳实验显示钾通道重塑，峰值/ ks密度显著增加。

研究人员在研究报告中写道：“阐明发育缺陷导致成人房颤风险增加的分子机制一直具有挑战性，已知的例子很少。”“在这里，为了探索发育缺陷与房颤发病机制之间的关系，我们删除了肌联蛋白 A 带中的九个氨基酸，并确定了这种巨型蛋白质在介导离子通道依赖性重塑和心房收缩力受损方面发挥的意外作用。值得注意的是，早期心脏功能障碍和恢复会导致异常的 ANP 表达和离子通道重塑，这可能意味着细微的结构突变如何导致导致成年房颤的亚临床异常。”

这项研究的共同作者是 Jiang、Ly、Saxena 和 Darbar，论文“发育过程中暂时性肌联蛋白依赖性心室缺陷导致成人心房心律失常和收缩力受损”，此外还有 Hanna Chen、Ziwei Zhang、Beatriz A. Ibarra、Mahmud A. Pavel、Grace E. Brown、Arvind Sridhar、David Tofovic、Abigail Swick、Richard Marszalek、Fritz Navales、Salman R. Khetani、Jalees Rehman 和 Yu Gao(诺伊大学芝加哥分校);Carlos G. Vanoye 和 Alfred L. George Jr.(诺伊州芝加哥市西北大学)。

资助来自美国国立卫生研究院拨款 HL138737、HL150586、HL148444、GM133416 和 HL139439;以及阿拉巴马大学伯明翰分校赫尔辛克医学院。在阿拉巴马大学伯明翰分校，细胞、发育和整合生物学是赫尔辛克医学院一个发展迅速的基础科学系。

去年秋天，萨克塞纳从诺伊大学芝加哥分校转学到阿拉巴马大学伯明翰分校。