俄勒冈州立大学的研究人员发现了一种化合物，可以将一种已知可以保护癌细胞的蛋白质转化为肿瘤杀手。

科学家表示，他们经过数年的研究成果为乳腺癌和其他恶性肿瘤的治疗打开了大门，这些恶性肿瘤的细胞依赖 Bcl-2 蛋白来逃避治疗并产生耐药性。

“癌症研究的终极目标是找到一个在癌细胞生长中发挥重要、关键作用的分子靶点，而且可以不引起副作用，也就是不影响正常细胞，”农业科学学院环境与分子毒理学教授 Siva Kolluri 说道。“多种途径控制正常细胞的正常状态，而癌细胞会劫持其中一种途径来控制增殖和/或死亡率。”

Kolluri 表示，许多类型的细胞都通过一种名为凋亡的程序性细胞死亡过程进行再循环。然而，癌细胞会中和通常杀死细胞的途径，导致这些细胞生长失控，在许多情况下会转移或扩散到身体的其他部位。

Kolluri 表示，Bcl-2 是一种抗凋亡蛋白，在某些癌细胞中产生的水平较高，已被许多药物研究人员作为靶标。抑制 Bcl-2 已成功治疗某些血癌，但对乳腺癌等实体癌无效。

“癌细胞非常聪明，它们总能找到生存的方法，”Kolluri 说。“许多疗法确实能暂时起作用。但这就像让汽车停下来，然后又能再次移动。在这里，我们完全把车轮从汽车上拆下来。我们使用了相同的 Bcl-2 通路，但从根本上来说，我们有了新发现：改变这种蛋白质的功能，使其开始杀死癌细胞。”

该研究由 Kolluri 和卡尔森兽医学院解剖病理学教授 Christiane Löhr 领导，研究细胞培养和小鼠模型中的三阴性乳腺癌。

三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具侵袭性的类型之一，因为其细胞缺乏其他乳腺癌中发现的三种特定受体而得名。科学家指出，三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌诊断的 20%，其中包括 15% 的预后最差的乳腺癌。

Kolluri 和 Löhr 在最近发表的两项研究中发表了他们的研究成果。

第一 篇发表在《癌症研究通讯》上，描述了他们如何发现并测试一种可以改变 Bcl-2 分子形状的新化合物。这种变化暴露了他们所谓的 Bcl-2“杀手构象”，这会导致细胞死亡。

第二篇 发表在《ACS 药理学和转化科学》上的文章表明，另一种化合物可诱导培养乳腺癌细胞死亡，并抑制小鼠模型中的乳腺癌肺转移。肺部是乳腺癌扩散的主要部位。

“这很有希望，因为许多转移性癌症的 Bcl-2 水平都很高，”Löhr 说。“Bcl-2 表达增加在对疗法产生耐药性的癌症中也很常见。改变 Bcl-2 的构象并利用该途径杀死细胞是一种与以前尝试过的方法截然不同的方法。改变活细胞中蛋白质的功能非常了不起，而且有可能攻击其他疗法无法治愈的癌症，同时保持正常细胞完好无损。”

科学家们指出，他们的研究结果是经过多年非常详细的机械研究得出的。

“我们研究了一种通常调节细胞核基因的蛋白质，发现这种蛋白质也能杀死细胞，而且它会从细胞核迁移到线粒体，”Kolluri 说。“这种迁移导致细胞死亡——它是如何进入线粒体的，又是如何杀死细胞的?这种核蛋白与 Bcl-2 相互作用——这就是 Bcl-2 变成杀手的方式。”

“像这样的突破需要很多年才能实现，”洛尔补充道。“我们已经证明了所有需要的部分，并展示了概念证明。而且这在人类之外也有潜力，例如狗的淋巴瘤病例。从实验室到兽医应用比人类应用更容易。”

参与这项研究的其他俄勒冈州立大学科学家包括 Prasad Kopparapu、Martin Pearce 和 Shanthakumar Tyavanagimatt。印第安纳大学医学院的 Harikrishna Nakshatri 也参与了这项研究。

美国农业部国家食品和农业研究所、美国陆军医学研究与物资司令部、美国国立卫生研究院国家癌症研究所支持了这项工作。

Kolluri 表示：“接下来的步骤包括寻找合作伙伴推动这项研究的转化、在其他临床前模型中进行测试以及最终将这些化合物推进到人体试验。”