骨关节炎(OA) 是全球最常见的慢性退行性关节病。软骨和软骨下骨之间的动态相互作用对于保持关节结构和功能完整性至关重要。除了软骨退化之外，软骨下骨内的病理改变也显著促进了 OA 进展。因此，迫切需要开发不仅针对软骨而且针对软骨下骨的新策略，以有效治疗 OA。
近期，北京大学第三医院运动医学科胡小青教授、敖英芳教授、程进教授和北京大学第三医院医学创新研究院毛凤彪教授团队，系统地研究了坏死凋亡的关键分子——受体相互作用蛋白激酶3(RIP3)在OA关节中的具体作用。研究发现，在OA软骨和软骨下骨中，RIP3表达上调。RIP3不仅诱导软骨细胞坏死和合成-分解代谢障碍，还能介导成骨细胞坏死并抑制关键成骨因子的表达。另一方面，RIP3的缺失显著减弱了RANKL诱导的骨髓巨噬细胞破骨细胞形成过程。
金程等进一步证实，关节腔内RIP3的过度表达足以引发典型的OA相关骨软骨病理。RIP3的缺失可有效缓解OA进展过程中创伤和自然衰老引起的疼痛症状、软骨退化和滑膜炎症。此外，它还显著阻止了软骨下骨的结构恶化，恢复了成骨细胞和破骨细胞之间的平衡。这强调了RIP3在OA软骨和软骨下骨病理生理学中的关键作用，从而为早期OA治疗的开发提供了一个新的一石二鸟的目标。
此外，基于RIP3在软骨细胞中诱导的转录改变，在Connectivity Map数据库中进行了全面的筛选，以识别能够逆转RIP3下游效应的小分子药物，并确定降脂药氯贝特是阻断RIP3诱导的软骨细胞坏死性凋亡和减弱IL-1β介导的软骨细胞分解代谢增强的有效调节剂。因此，氯贝特有潜力被重新用作治疗OA的新型治疗剂。
这项研究证实了 RIP3 作为关节代谢稳态的关键调节剂的重要性。开发针对 OA 软骨和软骨下骨中 RIP3 的新型治疗干预措施可能有效实现抑制骨软骨退化和缓解疾病早期疼痛症状的目标。随后在大型动物模型和人类受试者中验证针对骨软骨单元的 RIP3 干预措施的治疗效果将增强我们对 RIP3 在 OA 中的机制作用的理解，并为患者群体带来新的希望。
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