肠道菌群或肠道内的微生物种群在消化和维持整体健康方面发挥着关键作用。因此，肠道菌群的任何紊乱都会对全身产生影响。肠道微生物将膳食成分代谢为有益的脂肪酸 (FA)，从而支持新陈代谢并维持宿主体内平衡。受植物乳杆菌等肠道微生物影响，源自多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的代谢物对炎症和免疫反应具有强大作用。操纵肠道细菌及其代谢物有望在治疗代谢和炎症疾病方面大有作为。然而，尽管肠道健康和保健趋势取得了进展，但控制微生物代谢物免疫调节特性的确切机制仍然难以捉摸。

为了弥补这一空白，东京理科大学西山千春教授领导的研究小组利用体外和体内小鼠模型进行了一系列实验，以了解细菌产生的脂肪酸如何调节免疫反应。西山教授在 2024 年 4 月 30 日发表在《免疫学前沿》杂志上的这项研究的原理时解释道： “多不饱和脂肪酸在肠道细菌拥有的酶的作用下发生代谢转化，例如羟基化和饱和化。近年来，人们发现了这些肠道细菌代谢物具有多种有益的生理作用。在这项研究中，我们使用小鼠来源的免疫细胞研究了多种脂肪酸代谢物的活性。”

为此，研究人员使用抗原刺激的脾细胞来引发增强的免疫反应。随后，他们研究了不同多不饱和脂肪酸 (PUFA) 衍生物的影响，重点研究了亚油酸(一种常见的膳食脂肪酸)的代谢物。他们的研究结果表明，KetoC、αKetoC、gKetoA 和 gKetoC(LA 的 enon 衍生物)显著降低了白细胞介素 2 的水平，白细胞介素 2 是一种触发免疫细胞扩增和炎症的关键蛋白质。然而，原始 PUFA 在其未转化形式下并没有表现出相同的免疫抑制作用，强调了细菌转化在激活其免疫调节特性方面的关键作用。此外，他们观察到 enon(功能组)FA 还抑制了长期的 T 细胞增殖和树突状细胞活化，这可能导致炎症和自身免疫性疾病。这种抗炎作用在 gKetoC 中最为明显。因此，研究人员旨在揭示 gKetoC 发挥免疫抑制作用的分子机制。

此外，先前的研究表明，G 蛋白偶联受体 (GPCR) 和转录因子 NRF2 参与由几种 FA 代谢物介导的抗氧化反应，而 GPCR 和 NRF2 在 gKetoC 对树突状细胞的影响中的作用在很大程度上尚不清楚。为了阐明这些蛋白质在 gKetoC 介导的免疫反应中的作用，研究人员评估了抗原刺激和 gKetoC 处理的树突状细胞释放的炎症细胞因子水平。他们的结果表明，gKetoC 刺激了 NRF2 信号通路，从而抑制了炎症细胞因子的产生。此外，GPCR 信号传导还以 NRF2 依赖的方式抑制了树突状细胞中的炎症细胞因子产生。这揭示了控制 gKetoC 免疫调节作用的潜在分子轴。

为了进一步在体内验证他们的发现，研究人员使用了炎症性肠病小鼠模型，并通过 gKetoC 治疗检查了免疫和炎症反应。他们发现 gKetoC 治疗显著减少了结肠纤维化引起的组织损伤，减少了结肠炎引起的体重减轻，并改善了粪便评分。此外，接受治疗的小鼠上皮细胞破坏和溃疡减少，免疫细胞浸润减少，血清炎症因子水平降低。值得注意的是，缺乏 NRF2 的模型在接受 gKetoC 治疗后，结肠炎引起的组织损伤得到了显著修复。

总体而言，本研究揭示了 gKetoC 缓解抗原诱导的肠道炎症的潜在机制。需要进一步研究以了解 gKetoC、GPCR 信号传导和 NRF2 通路之间的复杂相互作用，并发现介导其抗炎作用的其他潜在 gKetoC 靶点。尽管如此，抗炎 FA 代谢物作为益生元或益生菌制剂，在治疗肠道炎症疾病和维持肠道健康方面具有治疗前景。Nishiyama 博士分享了她的总结性想法，她表示：“我们的研究结果表明，膳食油的化合物被肠道细菌转化为具有抗炎作用的有用代谢物。通过在个体、细胞和基因层面进行详细分析，我们希望了解我们每天吃的食物如何影响免疫细胞的功能，以及如何针对这些影响来预防和缓解炎症疾病。”

总之，虽然细菌 PUFA 代谢物的有益作用是已知的，但这项研究发现 gKetoC 是一种在结肠炎小鼠模型中起保护作用的代谢物。从长远来看，这些发现有助于改善患有炎症疾病的患者的生活质量，并增加开发基于这些微生物代谢物的功能性食品、补充剂和营养品的可能性。此外，研究人员还推测，这些进展可能有助于识别和开发能够预防或缓解免疫相关疾病的化合物。