CHARGE 综合征于 2004 年首次被证实与 CHD7 基因突变有关，是一种罕见的遗传性疾病，每 8,500 至 15,000 个新生儿中约有 1 个患有该病。根据国立卫生研究院 (NIH) 的数据，CHARGE 综合征是眼缺损 ( C )、心脏病 ( H )、后鼻孔闭锁 ( A )、生长迟缓和智力发育迟缓 ( R )、生殖器异常 ( G ) 以及耳畸形和听力丧失 ( E ) 的缩写。诊断通常很困难，因为这种疾病在个体中表现不同。
《临床病例报告》最近发表的一项研究探讨了通过产前超声观察胎儿耳朵异常来检测 CHARGE 综合征。这项研究由石家庄市第四医院的 Yu Liang 和华大基因的专家科学家何思杰牵头，强调了早期基因筛查和产前诊断的关键作用。
案例背景及研究方法
一名怀有二胎但之前没有活产的孕妇到石家庄市第四医院进行产前检查。在怀孕第 22、28、33 和 35 周进行了超声扫描。在怀孕 22 周时首次发现耳朵形状异常，这促使她怀疑患有 CHARGE 综合征。然而，孕妇在接受遗传咨询后拒绝进行侵入性产前检测。孩子出生后，包括体检和全外显子组测序在内的综合评估证实了诊断。
主要发现
1.诊断难度大： CHD7 突变未收录于公共基因组聚合数据库中，CADD 和 Mutation Taster 等知名基因分析工具已预测该突变可能有害。如果不进行基因检测，很难在怀孕期间甚至出生后确定病情。在本案中，父母拒绝进一步进行侵入性产前检测。由于缺乏其他重要支持证据，仅通过超声波很难确诊 CHARGE 综合征。
2.表现型多样：表现型高度多样化，且表现型严重程度与 CHD7 蛋白特定域突变之间无明显相关性。尽管给予一个月营养支持，病情仍持续恶化。最终，父母拒绝任何治愈性治疗，仅允许支持性治疗。
3.大部分为新生，有时为遗传：为了确认疑似遗传性疾病，对新生儿和父母进行了三重全外显子组测序 (Trio-WES)。测试显示新生儿的 CHD7 基因 (ENST00000524602 c.406C > T，外显子 2 中的 p.Q136X) 存在无义突变 chr8-61,654,397-CT (GRCh37/hg19)，而父母没有这种突变。这种特殊突变可能会导致蛋白质形成的早期中断，可能导致美国医学遗传学和基因组学学院 (ACMG) 突变解释指南中概述的严重功能障碍。
早期诊断的重要性
CHARGE 综合征是一种死亡率很高的先天性异常，它强调了早期产前诊断对有效治疗的重要性。研究人员建议在怀孕第 20 至 24 周之间进行超声检查，以检测胎儿耳朵异常。如果发现耳朵形状、大小或位置有任何异常，应进行与罕见疾病相关的 CHD7 基因的专门基因检测以确认诊断。这种方法为及时干预提供了一个窗口，并增强了我们对罕见遗传病的了解，从而改进了未来的诊断方案。
华大基因专家科学家何思杰进一步建议：“对于孕期超声检查发现异常的情况，建议孕妇接受遗传咨询、产前诊断和基因检测以确诊，这样可以有效控制出生缺陷。”
华大基因 XOME cWES 简介
cWES旨在与临床表现和其他疾病进展标志物结合使用，用于治疗患有罕见遗传疾病尤其是异质性表型的患者。cWES 对 22,000 个基因中的 180,000 多个外显子进行了测序，涵盖了 4,000 多种单基因疾病。
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