威斯塔研究所助理教授Filippo Veglia 博士及其团队发现了胶质母细胞瘤(一种严重且通常致命的脑癌)抑制免疫系统的关键机制，从而使肿瘤能够不受人体防御的阻碍而生长。该实验室的发现发表在《免疫》杂志上的论文“葡萄糖驱动的组蛋白乳酸化促进胶质母细胞瘤中单核细胞衍生巨噬细胞的免疫抑制活性”中。

“我们的研究表明，如果充分了解癌症自我保护的细胞机制，就可以非常有效地用于对抗这种疾病，” Veglia 博士说。“我期待未来对胶质母细胞瘤中代谢驱动的免疫抑制机制的研究，我希望我们能继续学习如何最好地理解和对抗这种癌症。”

到目前为止，人们对单核细胞衍生的巨噬细胞和小胶质细胞如何在胶质母细胞瘤中创造免疫抑制性肿瘤微环境的了解甚少。Veglia 实验室研究了胶质母细胞瘤免疫抑制的细胞“方式”，并发现随着胶质母细胞瘤的发展，单核细胞衍生的巨噬细胞数量超过小胶质细胞——这表明单核细胞衍生的巨噬细胞最终成为肿瘤微环境中的大多数，有利于癌症逃避免疫反应的目标。事实上，在临床前模型和患者中，单核细胞衍生的巨噬细胞，而不是小胶质细胞，阻断了 T 细胞(破坏肿瘤细胞的免疫细胞)的活性。研究小组在评估胶质母细胞瘤临床前模型时证实了这一发现，该模型中人为减少了单核细胞衍生的巨噬细胞的数量。正如研究小组所预料的那样，肿瘤微环境中恶性巨噬细胞较少的模型相对于标准胶质母细胞瘤模型显示出更好的结果。

胶质母细胞瘤占所有脑部恶性肿瘤的一半多一点，被诊断患有这种癌症的患者预后相当差：只有 25% 的胶质母细胞瘤患者能存活超过一年。胶质母细胞瘤本身就很危险，因为它位于脑部，并且具有免疫抑制性肿瘤微环境，这使得胶质母细胞瘤对有希望的免疫疗法具有抗药性。通过编程某些免疫细胞(如巨噬细胞，如单核细胞衍生的巨噬细胞和小胶质细胞)来为肿瘤服务(而不是对抗肿瘤)，胶质母细胞瘤为自己营造了一种肿瘤微环境，使癌症能够迅速生长，同时逃避抗癌免疫反应。

在确认了单核细胞衍生巨噬细胞的作用后，Veglia 实验室试图了解癌症相关免疫细胞是如何对抗免疫系统的。他们对相关巨噬细胞进行了测序，以查看这些细胞是否有任何异常的基因表达模式，从而可以指出哪些基因可能在免疫抑制中发挥作用，他们还研究了巨噬细胞的代谢模式，以查看巨噬细胞的非标准基因表达是否与代谢有关。

该团队的双重基因表达和代谢分析使他们发现了葡萄糖代谢。通过一系列测试，Veglia 实验室能够确定单核细胞衍生的巨噬细胞具有增强的葡萄糖代谢并表达GLUT1(葡萄糖的主要转运体，一种关键的代谢化合物)，通过释放白细胞介素 10 (IL-10) 来阻断 T 细胞的功能。该团队证明，胶质母细胞瘤扰乱了这些巨噬细胞的葡萄糖代谢，从而诱导了它们的免疫抑制活性。

研究小组发现，巨噬细胞葡萄糖代谢驱动的免疫抑制效力的关键在于一个称为“组蛋白乳酸化”的过程。组蛋白是基因组中的结构蛋白，在哪些基因(如IL-10)在哪些环境中表达方面起着关键作用。作为快速葡萄糖代谢细胞，单核细胞衍生的巨噬细胞会产生乳酸，这是葡萄糖代谢的副产物。组蛋白可以“乳酸化”(即乳酸被整合到组蛋白中)，这样组蛋白的组织进一步促进IL-10的表达——单核细胞衍生的巨噬细胞可以有效产生 IL-10，帮助癌细胞生长。

但是，如何才能阻止单核细胞衍生的巨噬细胞的葡萄糖驱动免疫抑制活性呢?Veglia 博士和他的研究团队找到了一个可能的解决方案：PERK，他们已确定该酶可调节巨噬细胞中的葡萄糖代谢和GLUT1表达。在胶质母细胞瘤的临床前模型中，靶向 PERK 可损害组蛋白乳酸化和巨噬细胞的免疫抑制活性，并且与免疫疗法相结合可阻止胶质母细胞瘤进展并诱导持久免疫力，从而保护大脑免受肿瘤复发 - 这表明靶向 PERK-组蛋白乳酸化轴可能是对抗这种致命脑癌的可行策略。