有些家庭称其为信仰的考验。其他人则称其为诅咒。脊髓小脑共济失调4(SCA4) 是一种罕见的进行性神经系统疾病，但它对患者及其家人的影响可能很严重。对于大多数人来说，第一个迹象是行走和平衡困难，随着时间的推移情况会越来越糟。症状通常在四五十岁时开始，但最早可以在十几岁时开始。目前尚无已知的治疗方法。而且，到目前为止，病因尚不清楚。
如今，在经历了 25 年的不确定性之后，由犹他大学 Spencer Fox Eccles 医学院学教授兼主任Stefan Pulst 医学博士和学项目经理K. Pattie Figueroa领导的一项跨国研究最终确定了导致 SCA4 的基因差异，为家庭带来了答案，并为未来的治疗打开了大门。他们的研究结果发表在同行评议期刊《自然遗传学》上。
解决遗传谜题
SCA4 的遗传模式早已明确表明该疾病是遗传性的，之前的研究已将负责该疾病的基因定位在一条染色体的特定区域。但该区域对研究人员来说极难分析：充满了看起来像其他染色体部分的重复片段，并且具有不寻常的化学组成，导致大多数基因测试失败。
为了查明导致 SCA4 的变化，Figueroa 和 Pulst 以及研究团队的其他成员使用了最近开发的先进测序技术。通过比较来自犹他州几个家庭的患病和未患病者的 DNA，他们发现在 SCA4 患者中，一个名为ZFHX3的基因片段比应有的长得多，包含一串超长的重复 DNA。
含有超长版ZFHX3的分离人体细胞显示出患病迹象——它们似乎无法像应有的那样回收蛋白质，其中一些细胞含有粘在一起的蛋白质团块。
“这种突变是一种有毒的扩增重复序列，我们认为它实际上会阻碍细胞处理未折叠或错误折叠的蛋白质，”这项研究的最后一位作者普尔斯特说。健康细胞需要不断分解无功能的蛋白质。该小组利用 SCA4 患者的细胞表明，导致 SCA4 的突变会以一种可能毒害神经细胞的方式阻碍细胞蛋白质回收机制的工作。
对未来的希望
有趣的是，另一种共济失调症 SCA2 似乎也发生了类似的事情，这种疾病也会干扰蛋白质循环。研究人员目前正在临床试验中测试一种针对 SCA2 的潜在疗法，这两种疾病之间的相似性提出了这种疗法也可能使 SCA4 患者受益的可能性。
普尔斯特表示，找到导致 SCA4 的基因变化对于开发更好的治疗方法至关重要。“真正改善遗传病患者生活的唯一步骤是找出主要原因。我们现在可以从多个层面攻击这种突变的影响。”
但尽管治疗方法的研发需要很长时间，但仅仅了解疾病的病因对于受 SCA4 影响的家庭来说就非常有价值，这项研究的第一作者菲格罗亚说。受影响家庭的人可以了解他们是否患有致病的基因变化，这可以帮助他们做出诸如计划生育等人生决定。“他们可以来接受检测，并得到答案，无论是好是坏，”菲格罗亚说。
研究人员强调，如果没有 SCA4 患者及其家人的慷慨解囊，他们的发现就不可能实现。他们分享了家庭记录和生物样本，使他们能够比较患病和未患病个体的 DNA。菲格罗亚说：“家庭的不同分支不仅向我们开放了他们的家，还向我们透露了他们的历史。”家庭记录足够完整，研究人员能够追溯到犹他州这种疾病的起源，追溯到 19 世纪 40 年代搬到盐湖谷的一对拓荒者夫妇。
菲格罗亚补充说，自从接触了这么多患有这种疾病的家庭后，研究 SCA4 就成了一项个人任务。“自从 2010 年第一个家庭找到我以来，我就一直在直接研究 SCA4，一旦你去他们家了解他们，他们就不再是 DNA 瓶上的数字了。这些人是你每天都会看到的……你不能走开。这不仅仅是科学。这是某人的生命。”
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