健康的肝脏会过滤体内的所有血液、分解毒素并消化脂肪。肝脏受伤时会产生胶原蛋白来修复受损细胞。然而，当过量脂肪堆积导致慢性炎症时，肝脏会产生过多的胶原蛋白，这种情况称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)。在晚期，MASH 可导致肝硬化、肝癌和肝脏相关死亡。

肝脏中产生胶原蛋白的细胞被称为肝星状细胞 (HSC)。在《细胞代谢》杂志发表的一篇新论文中，加州大学圣地亚哥分校的科学家研究了这些细胞是如何被激活的。他们发现细胞核中有一条由三部分组成的信号通路，其功能类似于“警察控制警察”的模式。

在健康的肝脏中，通路中的第一个分子会抑制第二个分子，而第二个分子又会抑制刺激胶原蛋白生成基因的分子。MASH 会缩小第一个分子，从而解除对第二个和第三个分子的抑制，从而刺激胶原蛋白的生成。

在发现信号通路后，科学家们设计了一小段 RNA 来证明该通路的行为方式与他们认为的一致。这种 RNA 被称为反义寡核苷酸 (ASO)，它非常有效，不仅证明了该通路的可行性，而且还能预防肝纤维化(肝脏中胶原蛋白过多)，且不会引起任何副作用。科学家们目前正在与多家制药和生物技术公司讨论将 ASO 用作治疗剂的许可事宜。

“该通路中的所有分子都是已知的，但没有人知道它们是否相互作用或如何相互作用。我们将该通路放在一起，展示了该细胞内信号模块中的每个步骤。这就是研究的科学。临床信息是这种 ASO，它实际上可以阻止肝纤维化，”加州大学圣地亚哥分校健康科学学院医学教授兼综合研究助理副校长、论文的资深作者 Jerrold Olefsky 说道。

科学家们在类器官中开展了研究。类器官是培养皿中的微小肝脏，由三种肝细胞制成，以脂肪酸、果糖和糖的 MASH 混合物为食。他们发现，在正常肝脏中，该途径的第一个组成部分，即称为 TM7SF3 的核七跨膜蛋白，抑制了一种称为 hnRNPU 的剪接因子。hnRNPU 阻止剪接​​ TEAD1 信使 RNA (mRNA) 中的抑制外显子，TEAD1 是一种控制产生胶原蛋白的基因的转录因子。抑制外显子，即外显子 5，阻止 TEAD1 启动产生胶原蛋白的基因。

在以 MASH 为食的类器官中，TM7SF3 减少，不会抑制剪接因子。活性剪接因子剪接掉转录因子中的抑制外显子，从而启动产生胶原蛋白的基因。这称为替代剪接。

进一步研究后，他们设计了一种 ASO 来阻止 hnRNPU 剪接外显子 5。“它具有一个序列，可以将其置于 hnRPU 结合的外显子 5 的上游。ASO 阻止剪接​​因子与 TEAD mRNA 结合，因此它最终无法将其剪接。当我们用 ASO 治疗 MASH 小鼠时，我们几乎只得到了失活的 TEAD，”Olefsky 说。TEAD 失活后，不会产生胶原蛋白。也不会产生纤维化。

“这些发现表明，可变剪接在塑造纤维化肝病进展中起着关键作用，”医学助理项目科学家、论文第一作者 Roi Isaac 博士说。

当 ASO 通过静脉注射时，它们会进入体内的每个细胞，而不仅仅是靶细胞。科学家们偶然发现，在肝脏中，这种 hnRNPU 机制仅在星状细胞中起作用。这使得他们的 ASO 既高效又具有高度特异性——这是良好药物设计的典范。

据 Olefsky 称，美国四分之一的人口患有 MASH。虽然科学家的 ASO 可能是一种有效的治疗方法，但要获得 FDA 批准，需要进行大量的临床研究，而且可能花费高达 10 亿美元。

Olefsky 和他的团队发现了一种不太常见的疾病，称为原发性硬化性胆管炎 (PSC)。这种疾病相对罕见，通常是致命的，到目前为止还没有很好的治疗方法。当科学家在 PSC 小鼠模型上测试他们的 ASO 时，他们发现他们的 ASO 几乎完全阻止了疾病的发展。“获得 FDA 对 PSC 的批准比获得 MASH 的批准更容易，”Olefsky 说，“所以我们目前正在与生物技术和制药合作伙伴讨论将 ASO 授权用于 PSC。”