澄清皮肤病的病因导致发现了一种新的致病基因、一种新的疾病类别以及咨询和治疗的新视角。神户大学的发现首次证明表观遗传沉默(即“关闭”原本完整的基因)是皮肤病的原因。
汗孔角化症是一种皮肤病，会导致出现环形或圆形、红色和发痒的病变。在某些个体中，这些斑点遍布全身，在某些个体中仅在一个或很少的几个点上生长。神户大学皮肤科医生 KUBO Akiharu 此前发现，患者需要对已知会导致这种疾病的四个基因之一进行“两次打击”。久保解释说：“我们从父母双方获得一组基因，这意味着，对于与这种疾病相关的所有基因，我们都有两个拷贝。然而，患者的所有细胞中都有一个缺陷副本，这意味着他们从父母之一那里继承了这一缺陷。但后来他们在出现疾病的皮肤区域的另一个副本中也发生了突变。”这一发现之后，五十多名患者前往庆应义塾大学医院和神户大学医院接受久保的筛查，其中他们发现了八名患者，他们的四种已知致病基因中没有任何一种存在缺陷，而且他们也患有这种疾病。症状略有不同。 “我确信汗孔角化症的病因尚不清楚，因此我庆应义塾大学的研究生斋藤园子开始寻找它。”
他们现在在《美国人类遗传学杂志》上报告称，他们发现了一种名为FDFT1的新基因，该基因受损时会导致汗孔角化症。但是，虽然那些全身都有病变的患者有一个从父母之一遗传的缺陷拷贝，并且受影响的细胞中有一个后来的突变(这与已知的其他致病基因类似)，但那些有更多局部病变的患者却没有基因突变。这样一个继承的损坏副本。 Kubo 说：“这些观察结果得出这样的假设：FDFT1中的表观遗传变化不是遗传变化，而是作为第一次攻击被隐藏的。”表观遗传变化不会影响构成基因的 DNA 序列，而是指细胞可以添加到 DNA 上的分子标签，以指示是否从基因中产生蛋白质，具体取决于标签。 “这正是我们所发现的。在细胞的早期胚胎发育过程中， FDFT1的表观遗传沉默将产生皮肤细胞，这是这种汗孔角化症的第一个打击。”
因此，整体情况是，为了发展这种疾病，人们需要该基因的两个受损副本，即“两次打击”。它们要么从父母那里获得，要么通过在胎儿发育早期的表观遗传沉默获得。这使他们容易患上这种疾病，但其本身并没有症状。在表观遗传沉默的情况下，个体是易受影响的细胞和未受影响的细胞的镶嵌体，这些细胞源自发生沉默的细胞。该基因另一个拷贝的第二个缺陷导致了疾病的发展：与之前已知的致病基因类似，FDFT1产生的蛋白质参与胆固醇的产生，并且该基因的两个拷贝都缺陷，有毒副作用产物在细胞中积累。
这些结果有许多有趣的含义。首先，了解受影响的基因可以让医生制定治疗方案。 “我们对三名FDFT1缺陷性汗孔角化症患者进行了阿托伐他汀(胆固醇生成阻滞剂)和胆固醇软膏的治疗评估。在开始治疗后 4-12 周内，所有个体的皮肤发红、增厚、瘙痒和脱屑现象均有所减轻，并且在继续使用该药膏后没有观察到复发，”研究人员在论文中写道。其次，在为患者提供咨询时，对于那些没有从父母那里继承缺陷基因的人来说，令人放心的消息是他们也不会将这种疾病的易感性遗传给他们的孩子。
第三，“这是第一种由特定基因的早期发育表观遗传沉默引起的皮肤病。在所有疾病中，只有林奇综合征具有完全相似的机制。因此，我们预计表观遗传原因不仅隐藏在这些疾病中，也隐藏在其他疾病中，这表明存在一类与基因沉默相关的疾病，”研究人员解释道。
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