我们的一些基因可以表达或沉默，这取决于我们是从母亲还是父亲那里继承它们。这种现象背后的机制被称为基因组印记，是由卵子和精子产生过程中的 DNA 修饰决定的。奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的布尔加实验室发现了一种新的基因调控过程，与自私基因的沉默有关，这可能代表着印记进化的第一步。他们的发现发表在《自然》杂志上，可能会开始解开印记最初如何以及为何进化的谜团。

Alejandro Burga 和他在 IMBA 的实验室与希伯来大学 Eyal Ben-David 实验室合作，在 2024 年 3 月 6 日发表在《自然》杂志上的一项研究中报告了线虫中第一个亲本效应的发现。

在二倍体生物中，一组染色体是从每个亲本遗传的。然而，并非其中包含的所有基因都会同等表达;相反，有些可能会被沉默，这取决于它们是从母亲还是父亲那里继承的。这种现象被称为基因组印记，它依赖于 DNA 甲基化，这是一种在每一代都会被擦除和重写的表观遗传信号。基因组印记在一亿多年前就独立出现在哺乳动物和植物中。然而，迄今为止，这种机制是如何进化的在很大程度上仍然是个谜。解决这个谜题的关键是首先了解印记进化的底物——亲本效应是如何进化的。

30 年前，同样位于维也纳生物中心的 IMP 印记研究先驱丹尼斯·巴洛 (Denise Barlow) 假设，印记可能在进化上与基因组防御机制有关，该机制可以沉默被称为自私遗传元件的寄生 DNA 元件。自私的因素和针对他们的防御机制参与了一场军备竞赛：每一个都进一步发展以超越另一个。尽管自丹尼斯·巴洛提出她的理论以来的三十年里，人们对自私元素沉默有了很多发现，但种系防御机制与亲本效应起源之间的直接联系仍然缺失。

Burga 实验室的研究结果提供了第一个明确的例子，说明亲本效应如何源自宿主小 RNA 基因组防御途径。他们的发现指出了印记的潜在进化起源。

好奇心为新发现铺平道路

有时在科学中，好奇心和对令人惊讶的细节的关注可以带来意想不到的路径和新发现。当第一作者 Pinelopi Pliota 正在研究一种名为热带线虫的新线虫模型生物中的自私遗传元素时，这种情况就是这样的，热带线虫是广泛研究的线虫的近亲。普利奥塔正在研究解毒剂元素(TA)，这是一种自私元素，它进化出了一种令人着迷的机制来确保自己的遗传：当母亲携带TA时，它会用一种只能被对抗的毒素“毒害”它的卵子通过 TA 中也存在的解毒剂，”她解释说，“这样，所有没有继承 TA 的后代要么死亡，要么发育迟缓。

为了产生他们正在研究的母亲，研究小组总是将携带 TA 的热带念珠菌母亲与不携带 TA 的父亲进行杂交。该出版物的通讯作者亚历杭德罗·布尔加(Alejandro Burga)解释说，皮内洛皮问我我们是否曾经以相反的方式进行过这些穿越 。她的好奇心带来了一个有趣的发现：令我们惊讶的是，这种相互杂交产生的母亲无法毒害自己的卵。普利奥塔解释说，突然之间，就没有任何效果了 。团队对这个意想不到的结果着迷，决定研究从母亲或父亲那里继承TA会如何导致不同的影响。 布尔加说，  我们想了解这是如何发生的，这种亲本效应的分子基础是什么。

抑制抑制剂：母体 mRNA 许可毒素表达

为了弄清楚所观察到的亲本效应的机制，Burga 小组决定研究针对自私遗传元件的主要种系防御机制，即 piRNA 途径。在piRNA途径中，不同小RNA分子和蛋白质的协调努力使种系发育过程中自私元件的表达沉默，以确保生殖过程中基因组的稳定性。

该小组与 IMBA 的 Julius Brennecke 实验室合作，鉴定出参与沉默毒素解毒剂元素的 piRNA 分子和蛋白质。然而，所有这些因素本身并不能解释他们所观察到的亲本特异性结果。研究人员在这个谜题中遗漏了一块。

幸运的是，布尔加小组还有最后一个绝招：我们从之前的研究中知道，蠕虫已经进化出各种巧妙的方式来区分自己的基因与外来元素，如病毒或自私元素。 布尔加说。我们意识到，在这种情况下，关键的缺失元素是加载到鸡蛋中的母体 RNA。

他们证明，在母系遗传中，TA伴随着毒素mRNA，在母体种系中表达并装载到卵子中。Burga 小组表明，该 mRNA 将 TA 标记为“自己的”，从而避免了 piRNA 途径对其的沉默。这个过程称为表观遗传许可，它与piRNA途径的平衡决定了基因是否表达。

另一方面，当TA是父系遗传时，母体mRNA的缺乏意味着没有许可，导致毒素基因受到强烈抑制，毒素表达水平非常低。 Burga 解释说，默认情况下，piRNA 途径将使毒素基因沉默。除非有母体 mRNA 通过抑制 piRNA 途径来许可它。这种抑制剂的抑制作用导致毒素基因活跃，从而使鸡蛋中毒。

有趣的是，这种沉默模式被观察到持续了几代人，这意味着一代人缺乏许可甚至会影响他们的曾孙女。基因组印记的情况并非如此，基因组印记在每一代都会被重置。

解释印记的演变

Burga小组的结果巩固了亲本特异性基因表达和宿主防御机制之间的进化联系，将起源追溯到缺乏DNA甲基化和规范印记的生物体。尽管蠕虫和哺乳动物的这些过程存在差异，但布尔加研究小组相信，他们描述的机制可能代表了更高级形式的遗传沉默的进化第一步。这些更高级的沉默形式最终调节了细胞内源基因的表达，导致基因组印记的进化。