在过去的几十年里，科学家们在揭示许多精神疾病背后的潜在机制方面取得了实质性进展。每年，新的基因突变或蛋白质失调都被认为是症状的潜在罪魁祸首，有时甚至是复杂神经系统疾病的根本原因，包括自闭症谱系障碍 (ASD)、精神分裂症和阿尔茨海默氏症。
尽管做出了这些努力，涉及大脑功能的几种蛋白质的确切作用仍然不清楚。吲哚胺 2,3-双加氧酶 2 (IDO2) 就是这种情况，这是一种在大脑中表达并通过色氨酸-犬尿氨酸途径 (TKP) 代谢的酶。该途径代谢物的变化已与许多精神疾病相关，而转基因小鼠已成为此类研究中的宝贵工具。然而，IDO2在大脑中的详细功能尚不清楚。
在此背景下，由 Yasuko Yamamoto 副教授领导的研究小组与来自日本藤田保健大学的同事 Masaki Ishikawa 和 Kuniaki Saito 一起，对 IDO2 及其缺乏如何以及为何影响行为进行了深入研究。小鼠的模式。他们的论文于 2023 年 11 月 30 日在线发表在《FEBS Journal》上。
首先，研究人员对正常小鼠和缺乏IDO2基因的转基因小鼠(也称为IDO2敲除(KO)小鼠)进行了行为实验。这些测试揭示了许多代表自闭症谱系障碍的行为异常。例如，这些小鼠难以适应新环境，表现出重复的梳理和刻板行为。此外，这些小鼠埋藏弹珠的时间较少，这表明它们对周围环境的兴趣有限。最后，社交互动实验表明，KO 小鼠在学习其他小鼠的行为方面存在困难。
在这些测试之后，研究小组试图阐明 IDO2 在大脑中的生化作用，以解释观察到的异常行为。他们首先发现IDO2的缺失会导致色氨酸代谢物以及 TKP 水平的改变。最重要的是，他们发现IDO2 KO小鼠在多巴胺释放和摄取之间的平衡方面表现出显着变化，特别是在大脑的纹状体和杏仁核区域。这种不平衡导致多巴胺 D1 受体信号通路下游的许多分子下调，包括脑源性神经营养因子 (BDNF)，它对于新神经元(脑细胞)的形成和大脑的能力非常重要。适应新的刺激(神经可塑性)。
通过对纹状体神经元的形态学分析，研究人员观察到，多巴胺信号传导的这些改变导致IDO2 KO 小鼠表现出明显更高的未成熟树突棘密度。他们还观察到小胶质细胞群体的重要变化。“小胶质细胞是常驻免疫细胞，自神经和脑血管系统形成的早期胚胎阶段起就存在于中枢神经系统 (CNS) 中。在中枢神经系统的发育过程中，小胶质细胞调节多余突触的修剪， ”Assoc 解释道。山本教授。
事实证明，在IDO2 KO 小鼠中，纹状体中的小胶质细胞倾向于从“监视”类型转变为“变形虫”类型。由于只有监视性小胶质细胞负责监督多余神经突触的去除并控制突触传递，因此这些突触异常加上 BDNF 的失调可能是在 KO 小鼠中观察到的 ASD 样行为的原因。此外，用化学方法恢复转基因小鼠 IDO2 的产生会导致与正常小鼠相似的行为。
最后，通过对309份自闭症患者的临床大脑样本进行基因分析，研究小组发现了一名16岁女孩的IDO2基因突变的病例。她的症状至少可以部分地由 IDO2 的改变来解释。
总而言之，这项研究的结果可以作为了解某些精神或神经发育障碍的遗传和生化性质的垫脚石。Assoc 总结道： “这项工作为与 IDO2 相关的病理生理学提供了宝贵的见解，尽管还需要进行进一步的研究以更详细地阐明潜在机制。” 山本教授着眼于未来。
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