在当今世界，人们正在努力应对焦虑、抑郁和创伤后应激障碍等复杂的心理健康状况，波士顿大学神经科学家 史蒂夫·拉米雷斯博士 及其合作者的新研究提供了独特的视角。 这项研究 最近发表在《 神经科学杂志》上，深入研究了恐惧记忆、大脑功能和行为反应之间的复杂关系。拉米雷斯博士与他的合著者 Kaitlyn Dorst、Ryan Senne、Anh Diep、Antje de Boer、Rebecca Suthard、Heloise Leblanc、Evan Ruesch、Sara Skelton、Olivia McKissick 和 John Bladon 一起探索了难以捉摸的恐惧印迹概念，揭示大脑中记忆的物理表现。正如拉米雷斯强调的那样，该计划是由多斯特和塞纳领导的，该项目是多斯特博士的基石。

除了对神经科学的影响之外，他们的研究还标志着在理解记忆形成方面取得了重大进展，并有望促进我们对不同情况下各种行为反应的理解，并在心理健康领域具有潜在的应用。在本次问答中，拉米雷斯博士讨论了该研究的动机、挑战和主要发现。

是什么促使您和您的研究合作者研究恐惧记忆对不同环境中行为的影响?

首先，恐惧记忆是啮齿类动物研究最多(如果不是最多)的记忆之一。它为我们提供了定量的、可测量的行为读数。因此，当动物处于恐惧状态时，我们可以开始观察它的行为如何变化，并将这些行为变化标记为恐惧指数。恐惧记忆尤其是我们的观点，因为它们会导致动物出现一些刻板行为，例如原地不动，这是啮齿类动物恐惧行为表现的多种方式之一。

所以这是一个角度。第二个角度是，恐惧是大脑中各种病理状态的核心组成部分。因此，可能特别包括创伤后应激障碍，但也包括广泛性焦虑，甚至抑郁症的某些组成部分。因此，恐惧记忆与其在某种意义上进化或转变为诸如创伤后应激障碍(PTSD)等病理状态的能力之间存在着非常直接的联系。它也为我们提供了了解这些情况下发生的情况的一个窗口。我们研究恐惧是因为我们可以在啮齿类动物中可预测地测量恐惧，并且它在涉及恐惧反应失调的疾病中也具有直接的转化相关性。

您能解释一下什么是恐惧印迹以及您如何使用光遗传学在海马体中重新激活它们吗?

印迹是一个难以捉摸的术语，通常意味着记忆的物理表现。因此，无论记忆在大脑中的物理身份是什么，这就是我们所说的印迹。大脑中支持记忆建筑的整体架构。我说难以捉摸是因为我们并不真正知道大脑中的记忆到底是什么样子。我们绝对不知道印迹是什么样子。但是，我们确实有冰山一角的暗示，在过去的十年里，我们已经能够真正使用神经科学领域的许多尖端工具来进行研究。

在我们的实验室中，我们在可视化大脑记忆的物理基础方面取得了很大进展。例如，我们知道整个大脑都有细胞。这是一种分布在整个大脑中的 3D 现象，但整个大脑中都有细胞参与特定记忆(例如恐惧记忆)的形成，并且大脑中的某些区域在记忆形成过程中特别活跃。

在恐惧记忆重新激活期间，较小环境与较大环境中冻结行为的主要发现是什么?

值得庆幸的是，它很简单，但科学却往往并非如此。首先，如果我们在动物处于狭小的环境中时重新激活这种恐惧记忆，那么它们就会默认冻结——它们呆在原地。这大概是一种自适应响应，以避免被潜在威胁检测到。我们认为大脑已经做了演算，我能逃离这个环境吗?也许不是。让我坐在角落里保持警惕，尝试​​发现任何潜在的威胁。因此，行为表现为冻结。

巧妙的是，在同一只动物中，如果我们重新激活导致在小环境中冻结的完全相同的细胞，一切都完全相同：我们激活的细胞，它对应的恐惧记忆，起作用。但是，如果我们在大环境中这样做，那么一切都会消失。动物们不再被冻住了。如果说有什么不同的话，那就是出现了不同的行为方式。基本上，他们开始做其他不冻结的事情，这是我们最初的收获，就是当我们重新激活恐惧记忆时，或者人为地，当我们在小环境中这样做时，他们冻结了，当我们在大环境中这样做时，它们不会冻结。

这一发现对我们来说特别酷的是，它意味着这些恐惧记忆细胞并不是在每次重新激活时都产生相同的精确反应。在某些时候，大脑会决定：“我正在回忆恐惧记忆，现在我必须弄清楚什么是最适应性的反应。”

您在研究过程中是否遇到过任何挑战或障碍?您是如何克服的?

有一对。首先，具有讽刺意味的是，这种行为对于我们来说是相当简单的，可以复制并一次又一次地重复，因此我们确信其中存在一些事实成分。在研究的后半部分，也就是可能占据论文大部分篇幅的部分，是弄清楚大脑中是什么在调节这种差异。正如我们观察到的，当我们在小环境中人为激活记忆时，动物会冻结，而在大环境中它们不会冻结。但是，我们正在激活相同的细胞。那么，动物的大脑状态有什么不同呢?与大环境相比，当我们在小环境中重新激活这种记忆时，动物的大脑状态如何?显然，它表现为完全相反的行为——冻结和缺乏。

因此，我们想了解在这两种不同的情况下大脑中发生了什么。这让我们陷入了多年的困境，试图绘制出整个大脑的活动模式，结果是在这些不同大小的环境中刺激这些记忆。我们经历了一大堆技术来观察大脑——我们实际上可以使大脑完全透明——这样我们就可以用奇特的显微镜对大脑进行三维成像。将其视为啮齿类动物的细胞核磁共振成像。我们创建了这些大脑范围的地图，显示当我们刺激记忆时大脑中的反应。然后我们问自己，小环境中的大脑图与我们在大环境中激活记忆时的大脑图相比如何?

简而言之，有相似之处，也有不同之处。当我们刺激记忆时，大脑的某些部分总是活跃的，无论动物所处的环境如何。但是，还有其他部分仅在大环境中活跃，或者仅在我们进行实验时活跃小环境。这很巧妙，因为这让我们知道，两者之间不常见的那些区域可能是在调节大脑冻结或不冻结的决定中实际上非常重要的区域。然而，这个过程具有挑战性，因为它需要大量的技术实力，例如使大脑透明并在细胞水平上对它们进行三维成像。

这项研究的见解在未来如何应用或扩展，特别是在理解和治疗与恐惧相关的疾病的背景下?

背景显然很重要。一个相关的例子是，两个人可能正在经历相同程度的焦虑，但两个人造成这种焦虑的根本原因可能截然不同。焦虑影响人们行为的方式也可能非常不同。一个人可能在房间里来回踱步，而另一个人只是坐着，沉浸在自己的思绪中。相同的认知能力可以以两种截然不同的方式出现，即表达方式。在这种情况下，我们认为恐惧记忆也是一样的——它们的表达方式取决于动物正在经历的事情。也许对于人们来说，特定记忆的表达方式也将取决于上下文，比如谁在那里、什么、在哪里、为什么等等。

所以这是一个角度，但我认为更直接的相关性是我们十年前就知道，当我们重新激活海马体中的这些细胞时，它们足以启动记忆。但接下来的问题是，如果我们重新激活它们，并且我们改变的不仅仅是环境大小，会发生什么?如果我们激活恐惧记忆，但当动物和他的啮齿动物伙伴关在笼子里时，这会改变恐惧记忆的不同表现方式吗?

从这个意义上说，我们希望它能够为这些实验提供更多的路线图，并真正构建我们可以激活记忆并在三个维度上绘制整个大脑正在发生的事情的想法。我们可以利用它来尝试继续这种寻宝游戏，寻找大脑中减轻恐惧反应的目标。