马德里国家心血管研究中心(CNIC)的一组研究人员确定了控制心脏瓣膜正确形成和预防随后钙化相关基因活性的分子机制。

该研究结果发表在《循环研究》杂志上，不仅强调了人类心脏形成的途径，还为未来的医学进步提供了线索。研究协调员 José Luis de la Pompa 博士是 CNIC 心血管发育和疾病实验室细胞间信号转导的负责人，他解释说：“通过了解这些基本过程，科学家们离解开人类心脏及其心脏的奥秘又近了一步。”病理”。

心脏是人体的发动机，其正常功能取决于专门组件的相互作用。其中一个组成部分是心内膜，它是排列在心脏内部的单层细胞，将心肌与输送到全身的血液隔离开来。

“但这并不是它唯一的功能，”主要作者兼研究协调员 Luis Luna Zurita 博士解释说：“心脏的内壁产生分子信号，确保胚胎发育过程中心脏的正确组织和功能”。

例如，心内膜在心脏瓣膜的形成中起着至关重要的作用。

“为了响应不同的信号，心内膜特定区域的细胞发生转变，获得侵入特性，并在心肌下方定植，逐渐形成称为瓣膜原基的结构，该结构经过渐进建模以生成成熟的成人心脏瓣膜，”说卢娜·苏里塔博士。

心脏瓣膜是调节心脏单向血流的重要结构。主动脉瓣是四个心脏瓣膜之一，位于左心室和主动脉的交界处。在大约 1% 的人群中，该瓣膜只有两个瓣叶(二尖瓣主动脉瓣，BAV)，而不是通常的三个瓣叶(三尖瓣主动脉瓣，TAV)。

de la Pompa 博士解释说：“这种二尖瓣更容易恶化并引起多种心血管疾病。” 其中之一是瓣膜钙化，这种情况在这些患者中很常见，但也会影响没有明显瓣膜缺陷的个体。

主动脉瓣上钙沉积物的积累影响其灵活性和功能。钙化的主要后果之一是瓣膜狭窄，它限制血流并损害心脏的泵血作用，导致需要手术来更换钙化的瓣膜。

实验模型研究表明，心血管发育的许多重要步骤均受 Notch 信号通路的调节。这种高度保守的通路的破坏会导致瓣膜缺陷和瓣膜钙化。

Notch 在发育的最早阶段和成年期间作用于心内膜。影响不同 Notch 通路成分的突变与 BAV 的形成有关。

通过仔细操作分离的胚胎心内膜细胞中的 Notch 通路活性，de la Pompa 博士的团队能够识别心内膜中该通路激活和抑制的基因程序，区分早期和晚期反应。

为了进一步进行分析，研究人员需要整合多个来源的大型数据库。“大数据在许多领域变得越来越重要，尤其是在生物医学研究中，”Luna Zurita 博士说。

在创建了胚胎心内膜细胞中的活性基因列表后，Luna Zurita 博士将其与 de la Pompa 博士实验室已经描述的胚胎和成人心脏中的遗传程序信息进行了比较。因此，该比较提供了对胚胎发育过程中瓣膜形成和成年瓣膜钙化的深入了解，从而能够识别关键基因，这些基因的抑制会破坏胚胎中正常瓣膜的形成，与成年期的钙化密切相关，或对这两个过程产生不利影响。

该研究还确定了一组作用于这些基因的调控区域。Luna Zurita 博士解释说，编码蛋白质的基因仅占哺乳动物基因组 DNA 的 1%。调节区域存在于其余 99% 的区域中，负责基因在特定时间在特定器官中表达。“这意味着，虽然识别基因活性的变化对于理解和治疗疾病显然至关重要，但查明这些基因调控区域的位置也同样重要。通过分析 DNA 压缩的变化，我们识别了在基因中打开或关闭的区域。对Notch通路活动的反应。”

生物信息学分析和先前研究数据库的整合使研究人员能够识别那些可能控制与心脏瓣膜形成和维护有关的基因表达的 DNA 区域。此外，该分析还提供了有关负责这种控制的分子和信号通路的重要信息。

确定的途径之一是 Hippo 信号途径，这是一种经过广泛研究的途径，在细胞分裂和器官大小的控制中发挥着至关重要的作用。de la Pompa 博士总结道：“我们的分析首次表明，Notch 和 Hippo 通路之间的合作是心内膜正确参与瓣膜形成所必需的。”