根据约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心 和 约翰·霍普金斯药物发现研究人员领导的初步动物研究，结合两种实验药物可能有助于治疗恶性周围神经鞘瘤，同时减少有害副作用 。

该研究于 12 月 1 日发表在《分子癌症治疗》杂志上 ，表明将一种阻止氨基酸谷氨酰胺代谢的实验药物与另一种阻止嘌呤(遗传物质 DNA 和 RNA 的组成部分)循环的实验药物结合起来。肿瘤需要增殖)减少了小鼠周围神经鞘肿瘤的大小并提高了它们的存活率。该组合的毒性比之前测试的药物组合要小。

“使用这些广泛活性的代谢抑制剂可以帮助我们更好地了解这些肿瘤如何利用营养物质来构建产生更多肿瘤细胞所需的物质，”该研究的主要作者、医学 博士、博士、 肿瘤学助理教授凯瑟琳·莱姆伯格(Kathryn Lemberg)说。约翰霍普金斯大学。

恶性周围神经鞘瘤(MPNST)是起源于神经内膜的罕见癌症。患有 1 型癌症易感综合征神经纤维瘤病 (NF1) 的个体患这些癌症的风险较高。Lemberg 解释说，MPNST 是 40 岁以下 NF1 患者死亡的主要原因。

Lemberg 说：“不幸的是，当 NF1 患者出现这些肿瘤时，根据肿瘤是否可以通过手术完全切除、是否对传统化疗有反应以及癌症的扩散程度，存在预后不良的风险。” “我们需要更好的治疗这些肿瘤的方法。”

Barbara Slusher 博士、MAS、 约翰·霍普金斯大学药物发现部主任、该研究的资深作者及其同事开发了谷氨酰胺拮抗剂 JHU395，可阻止谷氨酰胺的利用。JHU395 特别适合阻断神经相关组织中的谷氨酰胺代谢。

Lemberg 说：“谷氨酰胺是蛋白质和许多其他大分子的组成部分，癌细胞需要这些大分子来生长、增殖、生存和潜在扩散。”

Lemberg、Slusher 及其同事之前的研究表明，用 JHU395 治疗小鼠 MPNST 可以部分减少肿瘤。该药物通过损害嘌呤产生的一个臂(“从头”途径)发挥作用。然而，通过 JHU395 治疗，肿瘤仍然可以通过回收或抢救途径获取嘌呤。将 JHU395 与经典嘌呤抗代谢物 6-巯基嘌呤 (6-MP) 组合可产生更好的抗肿瘤反应，因为根据人体将其代谢为活性形式的方式，6-MP 本身会引起肝脏和胃肠道毒性。

Lemberg、Slusher 和布拉格捷克科学院有机化学与生物化学研究所 (IOCB) 的同事开发了一种替代嘌呤补救阻断前药，称为 Pro-905。在与西北大学科学家合作进行的实验中，他们表明 JHU395 和 Pro-905 通过不同的机制抑制人类 MPNST 细胞中的嘌呤合成，导致新 DNA 和 RNA 的合成减少。在这种情况的小鼠模型中，他们发现 Pro-905 与 JHU395 联合使用比 6-MP 更有效地减少肿瘤生长，并且毒性更小。

“合作是推动科学进步的关键，特别是对于需要多名研究人员专业知识的罕见肿瘤类型的研究，”Lemberg 说。

现在，Lemberg 和同事想看看这种实验性药物组合是否对使用类似途径生长的其他类型的肿瘤也有效。他们还想测试这种组合是否对恶性周围神经鞘瘤患者有效，或者 Pro-905 是否可以像 6-MP 一样用作维持治疗以防止肿瘤再生。伦伯格还计划与约翰·霍普金斯大学的其他研究人员合作，以确定让肿瘤缺乏谷氨酰胺和嘌呤是否也能让免疫系统启动并对抗肿瘤。

JHU395 的早期研究表明，癌细胞会窃取包括谷氨酰胺在内的营养物质来维持其生存，从而使免疫细胞等周围细胞挨饿。Slusher 说，使用 JHU395 切断癌细胞的谷氨酰胺供应可以增强免疫细胞，增强它们对癌症的反应。

Lemberg 说：“基于一项研究的观察结果并推动科学不断向前发展，可以为未来治疗需要更好治疗选择的疾病开辟许多潜在途径。”

研究合著者包括约翰·霍普金斯大学的 Joanna Marie H. Aguilar、Jesse Alt、Diane E. Peters、Liang Zhu、Ying Wu、Naziba Nuha、Verena Staedtke、Christine A. Pratilas 和 Rana Rais。其他研究人员来自芝加哥西北大学芬伯格医学院、布拉格捷克科学院有机化学与生物化学研究所(IOCB)和波士顿贝斯以色列女执事医疗中心。