威尔康奈尔医学院研究人员的一项新研究表明，一种使用实验室培养的类器官组织对癌症进行建模的药物筛选系统，有助于发现未来胰腺癌治疗的一个有希望的目标。
在 12 月 26 日发表在《细胞干细胞》杂志上的这项研究中，科学家们在胰腺肿瘤类器官上测试了 6,000 多种化合物，这些类器官含有一种常见的胰腺癌驱动突变。他们发现了一种化合物——一种名为马来酸哌克昔林的现有心脏药物——可以有效抑制类器官的生长。
研究人员发现，类器官中的致癌突变会迫使胆固醇产生异常高的水平，而该药物在很大程度上可以逆转这种情况。
“我们的研究结果表明，胆固醇合成过度活跃是大多数胰腺癌中可能存在的一个弱点，”该研究的共同资深作者 Todd Evans 博士说，他是外科研究副主席、Peter I. Pressman MD 外科教授、也是一名外科教授。威尔康奈尔医学院哈特曼治疗性器官再生研究所成员。
“这项研究还强调了使用基因明确的类器官来模拟癌症和发现新的治疗策略的价值，”基因组健康中心主任、Kilts Family 外科教授和成员、共同资深作者 Shuibing Chen 博士说。威尔康奈尔医学院哈特曼治疗性器官再生研究所的教授。
另一位共同资深作者是该研究期间威尔康奈尔医学院外科系的研究助理教授 Fong Cheng Pan 博士。
该研究的共同第一作者是威尔康奈尔医学院的博士后研究员段晓华博士、导师张拓博士和访问学者冯玲玲博士。
基于肿瘤类器官的筛查系统
类器官已成为研究健康和疾病组织的流行工具。它们可以由人类或动物组织制成，可以重建器官的大部分复杂结构，并且可以通过基因工程进行精确建模。类器官还可以利用其癌症驱动基因突变来模拟特定的肿瘤类型。事实上，当这些肿瘤类器官源自人体组织时，它们有可能比任何动物模型更好地模拟人类癌症。
在这项研究中，研究人员针对最常见的胰腺癌——胰腺导管腺癌(PDAC)建立了一个基于类器官的自动药物筛选系统，这是最无法治愈和致命的癌症之一。这些由正常小鼠胰腺组织制成的类器官经过工程改造，含有已知可驱动人类胰腺肿瘤的各种突变。所有类器官都含有 Kras G12D，这是大多数 PDAC 病例中发现的癌症驱动突变基因的小鼠版本。
研究人员在类器官上测试了包含 6,000 多种化合物的库，其中包括 FDA 批准的药物，确定了几种可能严重破坏类器官生长的化合物。其中最好的是马来酸哌克昔林，这是一种用于治疗心绞痛的心脏病的老药。适度剂量的药物可阻止所有 含有Kras G12D 的类器官的生长，并在几天内彻底破坏其中一些类器官，同时对缺乏突变的健康类器官没有不利影响。该药物对移植到小鼠体内的小鼠和人类 PDAC 衍生肿瘤类器官以及携带其他类型 Kras 突变的人类肿瘤类器官具有类似的效果。
通过比较经过处理和未经处理的类器官中的基因活性模式，研究人员发现，与癌症相关的突变体 Kras 极大地促进了类器官细胞中胆固醇的产生，而马来酸 Perhexiline 通过抑制称为 SREBP2 的关键胆固醇代谢途径调节因子来对抗这种效应。
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