西奈健康中心 和 多伦多大学的研究人员 开发了一种技术，有一天可能会消除移植患者对免疫抑制药物的需求，这是一项可能改变不治之症 细胞疗法的临床前突破 。

通过对供体细胞进行基因改造，研究人员成功地创造了可以在小鼠体内长期持续存在的移植物，而无需免疫抑制。这些发现引发了人们的希望，即类似的策略可以应用于人类患者，从而有可能使移植更安全、更广泛地进行。

西奈健康 中心 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所(LTRI) 的高级研究员兼教授安德拉斯·纳吉 (Andras Nagy ) 表示：“我们的工作为‘现成’的治疗细胞供应铺平了道路，这些细胞可以安全地提供给许多患者。” 多伦多大学 特默蒂医学院的领导了这项研究。

《自然生物医学工程》杂志 发表了 这项研究。

干细胞先驱兼加拿大干细胞与再生研究主席 Nagy 表示，免疫排斥对供体细胞治疗提出了重大挑战。在这种情况下，受体的免疫系统会将移植的细胞识别为外来入侵者并发起攻击，导致排斥反应。

“移植和细胞治疗患者需要服用免疫抑制药物，有时需要终生服用，以防止身体排斥移植物，”纳吉解释道。长期使用这些药物可能会导致严重的健康问题，包括反复感染和癌症风险升高。

世界各地的科学家一直在探索各种解决方案，包括用患者自身的细胞创建治疗细胞或将供体细胞封装在无机材料中进行保护。

这些方法面临成本高、准备时间长和异物免疫反应等挑战，使其广泛且具有成本效益的应用变得复杂化。

干细胞具有无限分裂并产生形成我们器官的特殊细胞的独特能力。它们是细胞疗法的理想来源，因为可以获得大量细胞并将其转化为所需的细胞类型，以替代因疾病或损伤而损失的细胞。但存在重大安全问题。除了解决免疫匹配问题外，科学家还必须确保移植物中不残留任何不需要的分裂细胞，这些细胞将来可能会导致癌症。

Nagy 于 2005 年建立了加拿大第一个人类胚胎干细胞系，他一生致力于为未来的细胞疗法设计保障措施。2018 年，他的团队在 《自然》杂志上发表了一篇具有里程碑意义的论文，内容涉及一种名为FailSafe 的药物诱导“杀死开关” ，它可以通过消除移植物中不需要的增殖细胞来预防癌症。

在当前的研究中，博士后研究员 Jeff Harding 和博士生 Kristina Vintersten-Nagy 将终止开关技术与他们称之为“免疫隐形”的策略结合起来。

Nag 的团队选择了与免疫功能相关的八个关键基因——Pdl1 、 Cd200 、 Cd47 、 H2 -M3、 Fasl、 Serpinb9、 CCl21 和 Mfge8——它们调节免疫系统如何应对威胁(包括外来细胞)。这些基因在小鼠胚胎干细胞(mESC)中强制过度表达，阻止了免疫系统将它们识别为外来基因。

在将细胞注射到基因不匹配的宿主皮下后，这种修饰有效地在细胞周围创造了一层免疫斗篷。

LTRI 主任兼西奈健康中心研究副总裁Anne-Claude Gingras表示：“患者安全至关重要，Andras Nagy 博士因其为未来细胞疗法开发保障措施所做的持续努力而享誉全球。” Temerty Medicine分子遗传学教授 。

她说：“这项研究证明了 FailSafe 和免疫隐形技术在创建可应用于多种疾病的通用细胞来源方面的综合潜力。”

未遮盖的细胞通常在移植后 10 天内被排斥。相比之下，在实验结束时，隐形细胞持续存在了九个多月——考虑到小鼠的寿命约为两年，这个时间很长了。“这是我们第一次能够在功能齐全的免疫系统中达到这么长时间而不发生排斥反应，”澳大利亚莫纳什大学教授纳吉说。

在另一项重要发现中，研究人员表明，未修饰的细胞在嵌入皮肤表面下方由隐藏的供体细胞产生的组织中时可以逃避排斥。这种保护延伸到了来自另一个物种的细胞，未经修饰的人类细胞在隐形小鼠移植物中存活的能力就证明了这一点。

这表明修饰的细胞也可以充当未修饰细胞的免疫特权植入位点，这对种间移植具有影响。其他机构的研究人员正在探索猪作为捐赠者的潜力，因为它们的器官在大小和功能上与人类非常相似。

在此成功的基础上，博士生 杨慧娟 选择了八种免疫调节基因的人类对应基因，并用它们创建了第一个 FailSafe 和隐形人类细胞。将这些细胞与来自无与伦比的宿主的人类免疫细胞共培养，发现它们有能力逃脱破坏，这与未经修饰的细胞不同。

在多伦多大学妇产科任职的纳吉说，这表明隐身技术也有可能适用于人类患者。

虽然该研究仍处于早期阶段，但它为再生医学和细胞疗法带来了巨大的希望。纳吉设想将未隐形的胰岛素生成细胞或胰岛注射到皮下隐形组织中来治疗糖尿病。纳吉说，皮下细胞输送对患者来说可能比目前的方法风险更小，目前的方法是将胰岛输送到肝脏中，可能会干扰其正常功能。

“这项研究为传统免疫抑制的毒性后果的优雅替代方案提供了宝贵的见解，” 医学设计(Medicine by Design)的科学主任 迈克尔·塞夫顿(Michael Sefton )说，该项目是多伦多大学再生医学项目的主要资助者，也是该系的大学教授。多伦多大学化学工程和应用化学系以及生物医学工程研究所。

“这些发现极大地推进了细胞疗法的发展，可以帮助患有 1 型糖尿病或心力衰竭等慢性疾病的人，”Sefton 说。

除了糖尿病之外，纳吉还为患有年龄相关性黄斑变性、关节炎、慢性疼痛和肺部疾病的患者开发应用程序。为了更快地将这些进步带给患者，他与他人共同创立了一家初创公司 panCELLa，该公司最近与公司 Pluristyx 合并，继续开发安全且具有成本效益的临床级现成细胞用于治疗。

这项研究由 Medicine by Design、多伦多大学、加拿大健康研究所、加拿大研究主席计划和安大略研究基金资助。